Causas genéticas da microcefalia e desenvolvimento neuronal

Last Updated on Junho 28, 2025 by Joseph Gut – thasso

25 de junho de 2025 – A microcefalia do desenvolvimento humano é uma condição médica que envolve uma cabeça menor que o normal. A microcefalia pode estar presente ao nascimento ou se desenvolver nos primeiros anos de vida. O desenvolvimento cerebral é frequentemente afetado; pessoas com esse distúrbio frequentemente apresentam deficiência intelectual, função motora deficiente, fala deficiente, características faciais anormais, convulsões e nanismo.

O estudo da microcefalia do desenvolvimento humano está fornecendo insights importantes sobre o desenvolvimento cerebral. Tornou-se claro que as microcefalias do desenvolvimento estão associadas a anormalidades na produção celular e que a fisiopatologia da microcefalia fornece insights notáveis ​​sobre como o cérebro gera o número adequado de neurônios que determinam o tamanho cerebral. A maioria das causas genéticas da microcefalia do desenvolvimento “primária” (ou seja, não associada a outras características sindrômicas) está associada a anormalidades centrossomais. Além de outras funções, as proteínas centrossomais controlam o fuso mitótico, essencial para a proliferação celular normal durante a mitose.

No entanto, o cérebro é frequentemente afetado de forma única quando os genes da microcefalia sofrem mutações, implicando funções centrossomais especiais na produção neuronal. Embora os modelos que explicam como isso pode ocorrer apresentem alguns dados convincentes, eles não são isentos de controvérsia. Curiosamente, alguns dos genes da microcefalia apresentam evidências de que foram alvos de seleção evolutiva em primatas e ancestrais humanos, sugerindo potenciais papéis evolutivos no controle do número de neurônios e do volume cerebral entre espécies. Mutações nos genes da via de reparo do DNA também levam à microcefalia. Quebras na fita dupla de DNA parecem ser um tipo proeminente de dano que precisa ser reparado durante o desenvolvimento cerebral; no entanto, por que os defeitos no reparo do DNA afetam o cérebro preferencialmente e se o reparo do DNA está relacionado à função centrossomal ainda não são claramente compreendidos.

Genética por trás da microcefaliDe acordo com uma revisão extensa na Biblioteca Nacional de Medicina (NIH), havia originalmente sete loci genéticos para microcefalia vera, todos os quais agora foram conectados a genes únicos: MCPH1, ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, STIL, WDR62 e CEP152. Alguns loci adicionais foram identificados recentemente, incluindo CEP63 e um novo locus potencialmente identificado, mas nenhuma mutação genética foi encontrada. Notavelmente, todos esses genes de microcefalia codificam proteínas associadas ao centrossomo ou a atividades relacionadas ao centrossomo. Os centrossomos desempenham múltiplos papéis críticos na função celular, incluindo durante a mitose, onde estão associados aos microtúbulos e envolvidos na formação do fuso mitótico. No entanto, eles também estão envolvidos na coordenação dos microtúbulos em outros processos celulares, como migração e formação de cílios primários.

O desenvolvimento cerebral anormal, resultando em deficiência intelectual, é frequentemente associado à microcefalia (cabeça pequena). Na maioria dos casos, microcefalia é equivalente à microencefalia (cérebro pequeno) e usaremos os termos de forma intercambiável. Em um estudo com crianças de 7 anos de idade, daquelas com perímetro cefálico de 2 a 3 desvios-padrão abaixo da média, 10% tinham um quociente de inteligência (QI) < 70 (dois desvios-padrão abaixo da média), enquanto apenas 14% tinham um QI de 100. >100 (onde QI de 100 é a média). Com perímetros cranianos <3 desvios-padrão abaixo da média, 51% tinham QI <70, enquanto nenhum estava acima da média.

A microcefalia pode ser de desenvolvimento, resultante de anormalidades do desenvolvimento normal, ou degenerativa, com desenvolvimento normal e subsequente perda de células. A microcefalia verdadeira (microcefalia verdadeira), às vezes chamada de microcefalia primária, é um grupo de doenças autossômicas recessivas do desenvolvimento cerebral que resultam em deficiência intelectual, mas não em outras anormalidades neurológicas. Acreditava-se que esses pacientes não apresentavam malformações cerebrais significativas, exceto um cérebro pequeno, mas agora está claro que os fenótipos não são completamente uniformes e que existe um continuum entre pacientes com microcefalia com padrão giral normal e microcefalia associada a outras malformações. Outras formas de microcefalia que são consistentemente associadas a estruturas cerebrais anormais, como a microlissencefalia (cérebro pequeno e liso), são interpretadas como reflexo da necessidade de um gene tanto para a produção do número adequado de neurônios quanto para os estágios subsequentes do desenvolvimento neuronal. Para entender as causas da microcefalia, é preciso compreender os processos básicos de crescimento cerebral e proliferação neuronal, onde muitos avanços foram feitos nessa área nas últimas duas décadas.

Veja aqui uma sequência sobre os diversos aspectos como estão crianças com microcefalia uma década após a epidmia de zika:

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