A variante genética HAQ-STING protege contra a síndrome COPA?

Last Updated on Março 13, 2025 by Joseph Gut – thasso

11 de março de 2025 – Uma variante genética protege contra a síndrome COPA, uma doença hereditária devastadora? A síndrome COPA é um erro inato autossômico dominante da imunidade recentemente descrito, caracterizado por autoanticorpos de alto título e doença pulmonar intersticial, com muitos indivíduos também apresentando artrite e nefrite. O início geralmente ocorre na primeira infância, com características únicas da doença, incluindo hemorragia alveolar, que pode ser insidiosa, formação de cisto pulmonar e fibrose pulmonar progressiva em pneumonia intersticial inespecífica, padrões de pneumonia intersticial linfocítica e baqueteamento de unhas também.

Por mais de 15 anos, o Dr. Shum, MD, pneumologista da UC San Francisco, tentou entender o caminho aleatório de devastação que uma condição genética rara, ou seja, a síndrome COPA, esculpe nas famílias que afeta. Enquanto muitos dos que carregam a mutação correspondente desenvolvem hemorragia pulmonar grave quando crianças, outros nunca desenvolvem a doença. No geral, a síndrome COPA é rara, talvez afetando alguns milhares de indivíduos nos EUA, muitos dos quais não são diagnosticados. A descoberta da mutação COPA desencadeou esforços em todo o mundo para aumentar a conscientização sobre a doença, entendê-la e trabalhar em direção à cura.

O Dr. Shum e uma equipe de colaboradores encontraram agora uma variação em um gene separado que previne a síndrome COPA. O mais interessante é que a equipe descobriu que alguns parentes de pacientes com síndrome COPA permaneceram saudáveis, apesar de terem a mutação causadora da doença no gene COPA, porque eles também tinham uma variante protetora de outro gene conhecido como HAQ-STING. Quando os cientistas projetaram a variante protetora em células pulmonares COPA doentes, as células melhoraram.

Pensando no tratamento clínico de indivíduos afetados pela síndrome COPA, essa descoberta pode inaugurar uma nova terapia genética para uma condição que, por enquanto, só pode ser tratada com cuidados intensivos frequentes e medicamentos imunossupressores. Então, os pesquisadores realmente acham que o HAQ-STING pode ser uma ferramenta de terapia genética e um passo claro em direção à cura da síndrome COPA, disse o Dr. Shum, autor sênior do artigo que trata da proteção dominante dos alelos HAQ STING contra a penetrância clínica da síndrome COPA, que apareceu no Journal of Experimental Medicine.

A detecção do papel do HOA-STING decorre de observações clínicas em que, quando o COPA sofreu mutação, como é o caso em pessoas com síndrome COPA, o STING deu errado. Todo indivíduo precisa do STING para combater infecções ocasionais e se livrar de vírus, mas em pacientes com síndrome COPA, o STING está ativo o tempo todo. Isso causa muita inflamação e, por razões que não são totalmente claras, danifica os pulmões, rins e articulações, explicou o Dr. Shum. Mas os pesquisadores sabiam que o STING tinha uma variante, chamada HAQ-STING, que aparece em mais de um terço da população. Eles se perguntaram se isso poderia neutralizar os efeitos da mutação COPA e explicar seus efeitos inconsistentes nas famílias. Para testar sua hipótese, eles precisaram da cooperação de dezenas de pacientes e também de seus familiares saudáveis.

Um deles é a família de uma menina em um pronto-socorro que teve sangramento grave nos pulmões. Não estava claro o que estava causando sua condição. O Dr. Shum suspeitou de uma causa genética quando a mãe da menina revelou que a irmã da menina tinha sintomas quase idênticos. Desde a infância, ambas as irmãs visitavam rotineiramente os prontos-socorros da UCSF para serem tratadas por sua combinação incomum de sangramento com risco de vida nos pulmões e artrite reumatoide. Os médicos investigaram até onde esses sintomas se estendiam pela árvore genealógica da menina, incluindo alguns familiares distantes e alguns pacientes de fora de sua família de todo o mundo.

No geral, os pesquisadores reuniram registros de saúde e amostras de DNA de 26 pacientes com síndrome COPA de todo o mundo. Eles também submeteram nove parentes saudáveis ​​de pacientes com a mutação COPA a várias rodadas de testes, incluindo tomografias computadorizadas e exames de sangue para inflamação, para garantir que não apresentassem nenhum sintoma da doença. Em seguida, a equipe sequenciou o gene STING em cada paciente e parente. Eles descobriram que todos os parentes saudáveis ​​tinham HAQ-STING, enquanto nenhum dos pacientes com síndrome COPA o tinha. Este é o primeiro relato de um alelo comum fornecendo proteção total contra uma doença genética rara e grave. Os pesquisadores então estenderam suas investigações para uma abordagem in vitro, pegando células pulmonares de um paciente com síndrome COPA e tratando-as com HAQ-STING, semelhante à terapia genética em uma placa de Petri. Embora essas células já tivessem outras formas de STING, a adição de HAQ-STING trouxe seus sinais imunológicos de volta ao equilíbrio. Tomados em conjunto, esses achados são indicativos de que o HAQ-STING pode ser parte de um tratamento terapêutico genético de pacientes que sofrem da síndrome COPA. Uma perspectiva clínica bastante empolgante

Veja aqui uma sequência sobre a descoberta do HAQ-STING (em inglês):

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