Therapie mit Vemurafenib (Zelboraf): Auftreten von schweren, manchmal fatalen Strahlenschäden

13. Dezember 2015 – Swissmedic hat eben eine Mitteilung in der Form einer sogenannten Health Professional Communication (HPC) zur Potenzierung der Strahlentoxizität in Zusammenhang mit Vemurafenib (Zelboraf)-Therapien veröffentlicht. Danach traten bei einigen Patienten, welche vor, während oder nach einer Behandlung mit Vemurafenib (Zelboraf) eine Bestrahlungstherapie erhalten haben, schwere Strahlenschäden, mitunter auch mit tödlichem Verlauf (in drei Fällen), auf. Die meisten dieser Fälle waren kutaner Art. In einigen Fällen waren jedoch auch innere Organe betroffen.

Vemurafenib (Zelboraf)

Vemurafenib (Zelboraf)

Vemurafenib (Zelboraf) ist allein oder in Kombination mit Cobimetinib (Cotellic) zur Behandlung von BRAF- V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem (d.h. nicht durch eine Operation entfernbar) oder metastasiertem Melanom indiziert. Es handelt sich hier um eine nicht ganz gewöhnliche Art von unerwünschter und teilweise gravierender Interaktion von Therapien, welche auf den ersten Blick keinen toxikodynamischen Zusammenhang aufzuweisen scheinen. Die molekularen und genetischen Grundlagen sind noch nicht, oder noch nicht genügend bekannt, um allfällig Patienten mit einer Prädisposition für diese Art von Interaktion zu beschreiben.

In einem der Mitteilung beiliegenden und vom Portal der Swissmedic (siehe oben) herunterladbaren Firmenschreiben informiert Roche Pharma (Schweiz) AG detaillierter über die neuen Erkenntnisse zur Potenzierung der Strahlentoxizität in Zusammenhang mit Vemurafenib (Zelboraf)-Therapien. Der Inhalt wird hier auszugsweise wiedergegeben. Danach gelangte eine Sicherheitsanalyse der in Zusammenhang mit der Anwendung von Vemurafenib (Zelboraf) gemeldeten strahlenbedingten unerwünschten Ereignisse zum Schluss, dass die Potenzierung der Toxizität einer Bestrahlungstherapie eine unerwünschte Arzneimittelreaktion auf Vemurafenib (Zelboraf) darstellt. Diese Schlussfolgerung ist gestützt auf 20 Fälle von Strahlenschäden, die entweder als Radiation-Recall (8 Fälle) oder Strahlensensibilisierung (12 Fälle) klassifiziert wurden. Art und Schwere der Ereignisse wurden in allen 20 Fällen höher eingestuft, als bei einer normalen Gewebetoleranz gegenüber einer therapeutischen Bestrahlung zu erwarten gewesen wäre. In den klinischen Phase-III- und Phase-IV-Studien mit Vemurafenib (Zelboraf) betrug die Inzidenz der Strahlenschäden jeweils 5,2 % bzw. 6 % (KI 1,71-11,74, 3,14-10,25). In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Bestrahlungstherapie mit 2 Gy/Tag oder mehr erhalten.

Bei den 8 Fällen von Radiation-Recall-Reaktionen handelte es sich um akute Entzündungen, welche auf die bestrahlten Areale begrenzt waren und durch die Verabreichung von Vemurafenib (Zelboraf) ≥ 7 Tage nach Abschluss der Bestrahlungstherapie ausgelöst wurden. Bei 5 der 8 Fälle (62 %) war die Haut betroffen, bei zwei Patienten die Lunge und bei einem Patient die Harnblase. Als Hautreaktionen wurden Erythem, Hyperkeratose, ekzematöse, vesikuläre und ulzerative Läsionen beschrieben. Bei den Patienten mit Hautreaktionen betrug die mittlere Dauer des Zeitraums zwischen dem Ende der Bestrahlungstherapie und dem Beginn der Vemurafenib (Zelboraf)-Behandlung 31 Tage (Spanne: 21-42 Tage), bei den Patienten mit nicht-kutanen Recall-Reaktionen in der Lunge 26 bzw. 28 Tage und bei dem Patienten mit Recall-Reaktionen in der Harnblase 1460 Tage. Die mittlere Dauer des Zeitraums bis zum Einsetzen einer kutanen Recall-Reaktion nach der Vemurafenib (Zelboraf)-Anfangsdosis betrug 12 Tage (Spanne: 7-21 Tage), bis zum Einsetzen der Pneumonitis 24 Tage und bis zum Einsetzen der Zystitis 1 Tag.

Bei den 12 Patienten mit Strahlensensibilisierung zeigte sich eine Potenzierung der Bestrahlungsreaktion. Dabei traten gravierendere lokale Strahlenschäden auf als erwartet. Bei 9 der 12 Fälle war die Haut betroffen, bei 3 Fällen die Speiseröhre und bei jeweils einem Fall die Leber bzw. das Rektum. Die Art der Strahlensensibilisierung der Haut war ähnlich wie bei den Radiation- Recall-Hautreaktionen beobachtet worden war. Mit einer Ausnahme begannen alle Patienten mit der Vemurafenib (Zelboraf)-Behandlung oder innerhalb von 3 Tagen nach der Bestrahlungstherapie. Sofern angegeben, lag die Dauer des Zeitraums bis zum Einsetzen der Reaktion nach Beginn der Bestrahlungstherapie oder der Vemurafenib (Zelboraf)-Behandlung im Bereich von 3 bis 27 Tagen (Mittelwert = 10 Tage, Median = 8,5 Tage). In drei Fällen war der Ausgang tödlich: ein Patient entwickelte 10 Wochen nach fraktionierter Bestrahlung der Brustwirbelsäule mit 20 Gy während der Anwendung von Vemurafenib (Zelboraf) eine Strahlennekrose der Leber. Bei den beiden anderen Fällen handelte es sich um Patienten, die eine Strahlenösophagitis entwickelten. Bei einem dieser Patienten kam es 10 Tage nach Beginn der Vemurafenib (Zelboraf)-Behandlung zu einer Verschlechterung einer Ösophagitis vom Grad 1 auf Grad 4. Die Angaben zu dem anderen Fall einer Ösophagitis mit tödlichem Verlauf sind begrenzt.

Die Rubriken „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Interaktionen“ und „Unerwünschte Wirkungen“  der neuesten Fach- und Patienteninformation zu Vemurafenib (Zelboraf) wurden entsprechend aktualisiert und können bei swissmedicinfo.ch mit dem Suchbegriff Zelboraf eingesehen werden. In jedem Falle ist bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Vemurafenib (Zelboraf) und einer Strahlentherapie grösste Vorsicht geboten.

Bereits früher wurden ähnliche Mitteilungen vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Deutschland und vom Bundesamts für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) in Österreich veröffentlicht.

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Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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