Schwere Missbildungen bei Kindern nach Einnahme von Valproat (Depakine) in der Schwangerschaft

17. Februar 2017 – Patienten und Patientinnen mit Epilepsie sind oft ein Leben lang auf Medikamente angewiesen. Bei der Epilepsie handelt es sich dabei um ein Krankheitsbild mit mindestens einem spontan aufgetretenen Krampfanfall, der nicht durch eine vorausgehende erkennbare Ursache (beispielsweise eine akute Entzündung, einen Stromschlag oder eine Vergiftung) hervorgerufen wurde. Auf neurologischer Ebene ist ein solcher epileptischer Krampfanfall eine Folge anfallsartiger (paroxysmaler) synchroner Entladungen von Neuronengruppen im Gehirn, die zu plötzlichen unwillkürlichen stereotypen Verhaltens- oder Befindensstörungen führen. Um solche epileptische (Krampf)Anfälle zu vermeiden, verschreiben Ärzte diesen Patienten und Patientinnen häufig das Arzneimittel Depakine, den Wirkstoff  Valproinsäure enthaltend. Dieser Wirkstoff wird seit langem erfolgreich bei der Indikation Epilepsie angewandt.

Dabei gibt es jedoch ein schwerwiegendes Problem. Der Wirkstoff Valproinsäure verursacht bei Verabreichung während der Schwangerschaft in zirka 10 % der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus, wie zum Beispiel Lippen-Kiefer-Gaumensegel-Spalten,  Spina bifida, Atriumseptumdefekt, oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30 – 40 % für weitere schwerwiegende Entwicklungsstörungen.

Diese gravierenden Nebeneffekte von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln sind in Fachkreisen seit langem bekannt, sowohl bei Ärzten, Kliniken, und den Zulassungsbehörden. So auch bei der Schweizer Heilmittelbehörde Swissmedic. Laut  Swissmedic wurde dieses gravierende Risiko für schwangere Frauen im Beipackzettel (d.h., der Fachinformation) zu, zum Beispiel, Valproat (Depakine) lange Zeit mit keinem Wort erwähnt; erst 2006 fand sich erstmals ein Hinweis. Laut Swissmedic sprach der Hersteller Sanofi erst 2015 eine explizite Warnung vor dem Missbildungsrisiko aus, d.h., eine entsprechende Warnung wurde in die Fachinformation zu Valproat (Depakine) eingefügt.

Ein Verbot des bewährten, jedoch für Schwangere extrem gefährlichen Arzneimittels hält Swissmedic offenbar nicht für nötig; offensichtlich setzt Swissmedic auf eine noch bessere Aufklärung der Patientinnen und Ärzte. Dazu hat Swissmedic im vergangenen Jahr die Einführung einer Patientenkarte verfügt. Diese soll der nachhaltigen Bekanntmachung der Warnhinweise zum Risiko von angeborenen Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen dienen, wenn Valproinsäure-haltige Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen werden. Dabei werden die Fachleute angehalten, diese Karte allen Patientinnen, die mit Valproat behandelt werden, beim nächsten Besuch abzugeben. Im Taschenformat sind darauf die wichtigsten Informationen zusammengefasst, die bei der Verschreibung und der Ausgabe des Arzneimittels vermittelt werden sollen. Thasso Post hatte schon früher darüber berichtet.

Es stellt sich hier die Frage, ob die Abgabe einer Patientenkarte wirklich eine genügende und vor allem auch wirksame Massnahme darstellt, um Missbildungen und  Entwicklungsstörungen bei ungeborenen Kindern, welche im Verlaufe einer Schwangerschaft Valproaten ausgesetzt werden, in Zukunft auszuschliessen. Trotz Patientenkarte wird es zu Expositionen kommen, mit traumatischen Folgen für die betroffenen Kinder.  Sicher wirksamer wäre, wenn Valproate bei geplanter oder bestehender Schwangerschaft schlichtweg kontrainduziert wären; im Sinne des von den erheblich Nebenwirkungen betroffenen Kindes wäre diese Massnahme schon lange gerechtfertigt, und eine mutige Zulassungsbehörde würde diesen Minimalentscheid zugunsten der Unversehrtheit ungeborener Kinder fällen. In Tat und Wahrheit hätte Swissmedic dies schon längst tun können oder sollen. Von einem solchen Entscheid wären in der Schweiz Valproate betroffen, welche unter folgenden Handelsnamen auf dem Markt zugelassen sind: Valproat (Depakine), Valproat (Depakine Chrono), Valproat (Chrono Zentiva), Valproat (Orfiril), Valproat Chrono (Desitin), Valproat (Sandoz), Valproat (Convulex).

Eigentlich hilft es betroffenen Kindern wenig, dass Eltern gemäß der Sendung “10 vor 10” des Schweizer Fernsehens in Genf jetzt den Hersteller Sanofi sowie das Universitätsspital Lausanne als abgebende Stelle das Arzneimittel Valproat (Depakine) betreffend mit einer Forderung über 3,5 Millionen Franken Schadenersatz verklagen (sehen Sie hier ein entsprechendes Video zum Thema). Beide angeschuldigten Parteien werden sich darauf berufen, dass Patientinnen  stets korrekt informiert worden seien. Wie immer diese Klage ausgehen wird: Sie wird keinen einzigen neuen Fall von Missbildung verhindern. Dies wäre nur durch ein strikte Kontraindikation für Valproat-haltige Arzneimittel in geplanter oder aktueller Schwangerschaft zu erreichen. Diese Massnahme zu ergreifen ist klar im Verantwortungsbereich der Zulassungsbehörde.

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Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

Posted in Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, In der Presse, Thasso Post, Theragenomische Medizin
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2 comments on “Schwere Missbildungen bei Kindern nach Einnahme von Valproat (Depakine) in der Schwangerschaft
  1. Joseph Gut Joseph Gut says:

    Valproat enthaltende Arzneimittel und die Risiken bei Anwendung in der Schwangerschaft: Auch das BfArM führt eine Patientenkarte ein.

    Vor dem Hintergrund von erneuten Diskussionen und Bewertungen auf europäischer Ebene und den aktuell vorliegenden Erkenntnissen und Diskussionen mit Fachgesellschaften hält das BfArM als weitere Risikominimierungsmaßnahme die Einführung einer Patientenkarte für erforderlich.

    Sehen sie hier das Dokument zur entsprechenden Anhörung vom 01. März 2017 (PDF, 91KB):

    http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/RisikoBewVerf/s-z/valproat_patientenkarte_anhoerung.pdf?__blob=publicationFile&v=1

    Weitere Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) abgerufen werden:

    Valproate and related substances:

    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Valproate_and_related_substances/human_referral_prac_000032.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f

  2. Joseph Gut Joseph Gut says:

    Valproate lassen die Behörden nicht mehr los: Das BfArM kündigt ein neues Risikobewertungsverfahren an.

    Hier der Link zur Ankündigung, welche untenstehende im Wortlaut wiedergegeben wird: < http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/s-z/valproat-anwendungseinschraenkung.html>

    Valproat enthaltende Arzneimittel: Neue Überprüfung der Anwendung in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter

    14.03.2017 – Start des Verfahrens

    Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert über die Einleitung eines Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) zur Überprüfung der Anwendung Valproat enthaltender Arzneimittel bei weiblichen Jugendlichen und Frauen, die schwanger oder im gebärfähigen Alter sind. Valproat enthaltende Arzneimittel werden zur Behandlung von Epilepsie, bipolaren Störungen und in einigen EU-Mitgliedsstaaten auch zur Therapie der Migräne angewendet und sind in der EU national zugelassen.

    Die jetzt gestartete Überprüfung soll klären, ob die bekannten Risiken dieser Arzneimittel weitere Anwendungseinschränkungen erfordern. Ihr Risikoprofil war bereits im Jahre 2014 Gegenstand einer Überprüfung durch die EMA (zum Verfahren). Die Bewertungsergebnisse aus diesem Verfahren führten zur Verstärkung der Warnhinweise und Einschränkungen für die Anwendung von Valproat enthaltenden Arzneimitteln bei weiblichen Jugendlichen und Frauen, da die Valproatexposition im Mutterleib zu angeborenen Missbildungen und Entwicklungsstörungen bei Kindern führen kann. Da es manchmal keine Alternative für die Anwendung von Valproat gibt, sollten diese Maßnahmen sicherstellen, dass sich Patientinnen über die Gefahren der Anwendung von Valproat bewusst sind und dass sie Valproat nur dann anwenden, wenn es für unbedingt erforderlich erachtet wird. Das 2014 gestartete Risikobewertungsverfahren sah ferner die Durchführung von Studien auf europäischer Ebene vor, um die Wirksamkeit der eingeleiteten Maßnahmen zu untersuchen.

    Einige EU-Mitgliedstaaten haben seitdem auf nationaler Ebene zusätzliche Untersuchungen zur Wirksamkeit der eingeleiteten Maßnahmen durchgeführt. Daraus resultierend wurden Bedenken geäußert, ob die Maßnahmen ausreichend effektiv sind und ob es tatsächlich zu einer verstärkten Wahrnehmung der Anwendungsrisiken und einer reduzierten Anwendung von Valproat in seinen verschiedenen Indikationen kam. Die französische Arzneimittel-Behörde (ANSM) hat deshalb die EMA gebeten, die Wirksamkeit der Maßnahmen erneut zu prüfen und in Betracht zu ziehen, ob ergänzender EU-weiter Handlungsbedarf empfohlen werden soll, um Gefahren für weibliche Jugendliche und Frauen, die schwanger oder im gebärfähigen Alter sind, weiter zu minimieren.

    Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA wird die verfügbaren Daten untersuchen und sich mit relevanten Interessensvertretergruppen beraten. Das Verfahren beinhaltet eine öffentliche Anhörung zu den von den Interessenvertretern geäußerten Bedenken. Patienten, denen Valproat verschrieben wurde, sollten sich bei Bedenken bezüglich der Anwendung von Valproat für die Dauer des Risikobewertungsverfahrens ärztlich beraten lassen.

    Mehr über das Arzneimittel:
    Valproat enthaltende Arzneimittel sind zur Behandlung von bipolaren Störungen und Epilepsie und in einigen EU-Mitgliedsstaaten auch zur Therapie der Migräne zugelassen.
    Diese Arzneimittel enthalten Valproinsäure oder deren Salze (Magnesiumvalproat, Natriumvalproat, Valproat-Seminatrium) oder Valpromid als Wirkstoff und sind über nationale Verfahren in allen EU-Mitgliedstaaten und in Norwegen und Island zugelassen. Sie werden unter unterschiedlichen Markennamen vermarktet.

    Mehr zum Verfahren:
    Das Risikobewertungsverfahren Valproat wurde am 9. März 2017 auf Ersuchen der französischen Arzneimittel-Agentur (ANSM) gem. Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EC eingeleitet.
    Das Risikobewertungsverfahren wird vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt, der für die Einschätzung von Sicherheitsfragen für Humanarzneimittel zuständig ist und eine Empfehlung abgeben wird. Die PRAC Empfehlung wird dann der Koordinierungsgruppe für das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das dezentralisierte Verfahren – Humanarzneimittel (CMDh) gesandt, die dann eine Position beziehen wird. Die CMDh ist ein Gremium, das die EU-Mitgliedsstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen vertritt und dafür verantwortlich ist, harmonisierte Sicherheitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten, die über nationale Verfahren in der EU zugelassen sind.

    Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) abgerufen werden: < http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Valproate_and_related_substances/human_referral_prac_000066.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f>

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