Xofigo: Manchmal fragt man sich

13. Dezember 2017 – Manchmal fragt man sich schon, zu was Industriechemikalien, radioaktive noch dazu, (miss)braucht werden können. Immerhin finden wir Radium in selbstleuchtenden Zifferblättern.

In einem Rote-Hand-Brief informiert das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BrArM) zusammen mit der Zulassungsinhaberin für Radium-223-dichlorid (Xofigo), dass ein erhöhtes Risiko von Todesfällen und Frakturen in einer randomisierten klinischen Studie mit Radium-223-dichlorid (Xofigo) in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon zur Behandlung von chemotherapienaivem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) aufgetreten sind.

Danach ergibt sich aus den vorläufige Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (15396/ERA-223 Studie) vermehrtes Auftreten von Frakturen (24% vs. 7%) und Todesfällen (27% vs. 20%) bei Patienten, die mit Radium-223-dichlorid (Xofigo) in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon behandelt wurden (n = 401), dies im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon behandelt wurden (n = 405). Diese Studie an asymptomatischen oder leicht-symptomatischen chemotherapienaiven metastasierten CRPC-Patienten, deren Metastasen sich hauptsächlich in den Knochen manifestieren, wurde auf Empfehlung eines unabhängigen Gremiums zur Datenüberwachung (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) vorzeitig entblindet.

Bis zur vollständigen Auswertung der Studiendaten wird gemäss Rote-Hand-Brief folgendes empfohlen:

  • Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom sollen mit Radium-223-dichlorid in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon nicht mehr behandelt werden.
  • Die beschriebene Maßnahme sollte befolgt werden, solange weitere Untersuchungen darüber stattfinden, welche Konsequenzen aus diesen Ergebnissen zu ziehen sind. Weitere Empfehlungen werden nach Abschluss der Bewertung mitgeteilt.

Ebenso ergeht dieAufforderung zur Meldung von Nebenwirkungen. Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen und Patienten sind gleichermassen aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden, in Deutschland entweder an die Zulassungsinhaberin Bayer Vital GmbH, via die E-mail Addresse  medical-information@bayer.com, oder dem Telefon  0214/30 51348, oder alternativ an das BfArM, über das Internet an www.bfarm.de – Arzneimittel – Pharmakovigilanz – Risiken, oder schriftlich an die Postadresse Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn.

Radium-223-dichlorid (Xofigo), ein radiochemischer alpha-Strahler mit einer Halbwertszeit von 11,43 Tagen, wurde schon 2013 zur intravenösen Anwendung bei symptomatischen Knochenmetastasen des kastrationsresistenten Prostatakrebses  durch die Amerikanische Food & Drug Administration (FDA) und durch die European Medicines Agency (EMA) zugelassen. Zumindest in der EU unterliegt Radium-223-dichlorid (Xofigo) einer zusätzlichen Überwachung im Rahmen des Überwachungsprogrames das “Schwarze Dreieck”,welches dazu dient, die Sicherheit gewisser Arzneimittel in ihrer Anwendung in der allgemeinen Patientenpopulation nach deren behördlichen Zulassung zu überwachen; dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit.
Während für Radium-223-dichlorid (Xofigo) Todesfälle von Patienten gemeldet wurden, fallen interessanterweise Frakturen bisher in VigiAccess, basierend auf VigiBase, der globalen Datenbank der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (ADRs), welche vom Uppsala Monitoring Centre (UMC) gepflegt wird, nicht besonders auf.
Man kann sich hier dann fragen, wieso in der vorliegenden Studie diese Ereignisse (erhöhte Anzahl von Todesfällen und Frakturen) auftreten. Gibt es spezielle Selektion von Patienten in dieser Studie? Oder gibt es wichtige Interaktionen zwischen Radium-223-dichlorid (Xofigo) und den Komponenten  Abirateronacetat und/ oder Prednison/Prednisolon, welche in dieser Behandlungskombination eingesetzt werden? Wie steht es um die Sicherheit von Radium-223-dichlorid (Xofigo) mit anderen Medikationen, welche im Onkologie-Bereich eingesetzt werden (Comedications)? Gibt es Tumor- oder Patienten-seitige (genetische) Prädispositionen für die hier angesprochenen klinischen Endpunkte?

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Cladribin: Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)

06. Dezember 2017 – Das ist keine gute Nachricht zu Cladribin-haltigen Arzneimitteln, in Deutschland auf dem Markt unter den Handelsnamen von Leustatin oder Litak: Das deutsche Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat einen Rote-Hand-Brief zu Cladribin ausgesandt, welcher auf das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) mit Cladribin (Leustatin) oder Cladribin (Litak) hinweist.

Das Purin-Nukleosid-Analogon Cladribin ist in onkologischer Indikation zugelassen zur  Behandlung der Haarzell-Leukämie. Cladribin kann Myelosuppression, Immunsuppression sowie eine mehrere Monate andauernde Lymphopenie auslösen, wodurch das Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) erhöht sein kann.

Die Zulassungsinhaber von Cladribin-haltigen Arzneimitteln in onkologischer Indikation informieren in einem Rote-Hand-Brief über Fälle von PML bei der Anwendung in onkologischer Indikation, darunter auch tödliche Fälle:

  • Die PML wurde sechs Monate bis mehrere Jahre nach Behandlung mit Cladribin-haltigen Arzneimitteln berichtet.
  • In mehreren Fällen wurde ein Zusammenhang zwischen Cladribin-haltigen Arzneimitteln und einer anhaltenden Lymphopenie berichtet.
  • Eine PML ist differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen bei neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen sowie Verhaltensauffälligkeiten.
  • Bei Verdacht auf PML dürfen Patienten nicht weiter mit Cladribin-haltigen Arzneimitteln behandelt werden.

Gemäss dem Rote-Hand-Brief werden die Fach- und Gebrauchsinformationen zu Cladribin (Leustatin) und Cladribin (Litak) entspreched aktualisiert. Interessanterweise ist Cladribin, unter dem Handelsnamen Mavenclad,  durch die EMA europaweit auch zugelassen zur Behandlung der hochaktiven schubförmigen Multiplen Sklerose. Die Produktinformation von Cladribin (Mavenclad) in dieser Indikation enthält bereits einen Warnhinweis zum Risiko einer PML.

Diese letzte Feststellung ist, gelinde gesagt,  sehr erstaunlich und lässt aufhorchen. Es gibt keinen Grund, für einen pharmakologischen Wirkstoff, Cladibrin in diesem Falle, welcher in seiner klinischen Anwendung ein Risiko für eine schwerwiegende, offenbar sogar tödlich verlaufende unerwünschte Arzneimittel-Nebenwirkung, PML im vorliegende Falle, gezeigt hat, dieses Risiko in den Unterlagen des Wirkstoffen bei einer Anwendung (Indikation), Schubförmige Multiple Sklerose in diesem Falle, zu deklarieren, und bei der Anwendung desselben Wirkstoffes in einer anderen Anwendung (Indikation), Behandlung der Haarzell-Leukämie, diese Risiko nicht zu deklarieren. Dies muss als schwerwiegendes Versagen der Zulassungsbehörden gewertet werden; offenbar haben die verschiedene Assessoren bei aller Dossier-Treue die Fähigkeit verloren, einen pharmazeutischen Wirkstoff quervergleichend (man nennt das “read across“) über alle vorliegenden Indikationen hinweg zu beurteilen. Das kann ein für den Patienten fataler Fehler sein.

Eine Frage, welche gegenwärtig die Zulassungsbehörden bei einer differenzierten Risikobewertung zur PML noch überfordert, ist sicher die, ob bei Patienten möglicherweise genetische Prädispositionen vorliegen, welche zur Entwicklung einer PML führen könnten. In neuester Literatur dazu wird vermutet, dass eine Reihe vom Kandidaten-Genen, welche alle in Erkankungen basierend auf Immunsuppression eine Rolle spielen, auch in der PML als prädisponierende Risiko-Faktoren in Frage kommen. Es handelt sich dabei um die WAS-,  WIPF11-, CD40LG-, DOCK8-, STAT3-, TYK2-, STK3-, DNMT3B-, ADA-, RAG1-, MST1-, LCK-, ITK-, PNP-,  and STAT1-Gene. Danach könnte zu Grunde liegende subtile und spezifische Immunschwäche die Mehrzahl der Fälle von PML erklären; es ist möglich, dass die zu Grunde liegende Immunschwäche klinisch nicht overt erkennbar ist, außer im Zusammenhang mit dem JC-Virus (JCV) (d.h., eine Immunschwäche, welche nicht zu anderen opportunistischen Infektionen führt, sich jedoch im Zusammenhang mit JVC und dem entsprechenden auslösenden Arzneimittel manifestiert). Zur kompletten Aufklärung dieser Prädisposition sind dazu jedoch noch weitere Studien nötig.

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Midostaurin (Rydapt) verlängert das Leben von AML-Patienten mit FLT3-Mutation

26. November 2017 – Die Akute Myeloische Leukämie (AML) zählt zu den besonders aggressiven Leukämieformen mit seit einem Vierteljahrhundert unverändert schlechter klinischer Prognose. Dies scheint sich nun zu ändern: Eine neue Studie hat gezeigt, dass nach Jahrzehnten des therapeutischen Stillstands der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt) das Leben von AML-Patienten mit FLT3-Mutation beträchtlich verlängern kann.

Die AML wird als eine heterogene Erkrankung angesehen. Unter „heterogen“ verstehen Hämatoonkologen das unterschiedliche Alter der Patienten, koexistierende Krankheiten sowie vor allem auch intrinsische biologische Faktoren der Erkrankung. Diese Faktoren müssen offenbar gezielt angesprochen werden, um die Erfolgsaussichten von Therapien bei AML maßgeblich zu verbessern.

Solche Faktoren sind Mutationen im FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)-Gen (auch CD135 genannt). Nach einer bahnbrechenden Studie, welche kürzlich im New England Journal of Medicine (NEJM) erschienen ist, scheint mit dem Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt) ein erster Schritt hin zur Anwendung der personalisierten Medizin bei AML getan worden zu sein. Demnach lässt sich mit Midostaurin (Rydapt), zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, die Gesamtüberlebenszeit von AML-Patienten mit FLT3-Mutation im Vergleich zur herkömmlichen Therapie signifikant und relevant verlängern.

Die FLT3-Mutation findet sich bei etwa 30% der Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML und sie ist mit einer schlechten Prognose und hohen Rezidivraten assoziiert. Das FLT3-Gen auf Chromosom 13 kodiert einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der eine Schlüsselrolle spielt für das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung hämatopoetischer Zellen. Mutationen des Gens bringen die Balance zwischen Proliferation und Differenzierung durcheinander. FLT3 wird im Knochenmark und in weiteren hämatopoetischen Organen wie etwa der Milz, der Leber und im Thymus exprimiert.

In der Studie wurden 717 zuvor unbehandelte AML-Patienten mit FLT3-Mutation im Verhältnis 1:1 in 2 Gruppen randomisiert. Sie erhielten eine Induktionstherapie mit Daunorubicin und Cytarabin. Außerdem bekamen die Teilnehmer 2-mal täglich doppelblind Midostaurin oral oder Placebo an den Tagen 8 bis 21. Wer an Tag 21 noch leukämische Residuen im Knochenmarksausstrich aufwies, erhielt einen zweiten Zyklus. In der mit Midostaurin (Rydapt) behandelten Interventionsgruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 74,7 Monate, in der Kontrollgruppe dagegen 25,6 Monate. Dies war gleichbedeutend mit einem um 22% reduzierten Mortalitätsrisiko, wenn die Chemotherapie mit dem Multikinase-Inhibitor kombiniert wurde.

Nach 4 Jahren lebten noch 51,4% der Patienten in der Midostaurin-Gruppe und 44,3% in der Placebo-Gruppe, was ebenfalls einen signifikanten Unterschied darstellt. Zu diesem Zeitpunkt ereignisfrei überlebt hatten 28,2% bzw. 20,6% der Patienten. Diese Ergebnisse traten konsistent in Subgruppen mit verschiedenen FLT3-Subtypen auf. Allerdings muss auch festgehalten werden, dass knapp ein Drittel der Teilnehmer nie eine Komplettremission erreichten.

Die Studie hat zudem gezeigt, dass auch junge Patienten mit AML und FLT3-Mutation von dem Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt), zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, profitieren. Zumindest für die jungen AML-Patienten mit FLT3-Mutation könnte Midostaurin (Rydapt)  in Kombination mit Chemotherapie einen neuen Therapiestandard darstellen. Ob ältere AML-Patienten als diejenigen in dieser Studie und ob Erwachsene mit Wildtyp-FLT3 ebenfalls von dieser Kombinationstherapie profitieren, bleibt hingegen noch zu klären.
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Durch Gentherapie: Ein siebenjähriger junger Mann gerettet

13. November 2017 – Ein siebenjähriger junger Mann mit einer schweren genetischen Erkrankung, die zwei Drittel seiner Haut zerstörte, konnte dank einer beispiellosen Gentherapie gerettet werden.

Epidermolysis bullosa junctionalis (EBJ)

Ein siebenjähriger Junge, der an fast zwei Dritteln seiner Körperoberfläche eine Infektion entwickelt hatte, die ihn schnell seine Haut verlieren liess, wurde auf der  Station für Verbrennungen des Kinderkrankenhauses der Ruhr-Universität in Bochum behandelt. Dem OP-Team gelang es, 80% der Epidermis aus gentechnisch veränderten Stammzellen zu rekonstituieren.

Der junge Mann wurde im Juni 2015 in das Krankenhaus eingeliefert. Damals galt sein Fall als hoffnungslos. Der kleine Junge hatte seit seiner Geburt eine Epidermolysis bullosa junctionalis (EBJ). EBJ verursacht Blasen zwischen der Epidermis und der Dermis sowie die Ablösung und den Verlust der oberflächlichen Schicht der Epidermis bei der geringsten Berührung. Mehr als 40% der Betroffenen sterben vor der Adoleszenz.

Um den Jungen zu heilen, versuchten die Ärzte zuerst eine starke antibiotische Behandlung, dann eine Transplantation von Haut, welche vom Vater den jungen Mannes stammte. Leider haben alle diese Ansätze nicht funktioniert. Die Ärzte setzten sich dann mit Dr. Michele de Luca, einen Spezialisten für den Einsatz von Stammzellen bei der Rekonstruktion der Haut und Direktor des Zentrums für Regenerative Medizin in Modena (Italien) in Verbindung.

Dr. de Luca und sein Team führten nun eine ungewöhnliche Gentherapie durch: Zuerst nahmen sie unbeschädigte Hautzellen aus einem Teil des Körpers des Patienten und setzten dann eine nichtmutierte Form des Gens (LAMB3) ein, welches für Proteine kodiert die für die Adhäsion der Epidermis an die Dermis verantwortlich sind. Diese genetisch veränderten Zellen wurden dann in vitro in zu Hautteilen kultiviert. Das Team hat dann diese neuen Hautteile auf den Körper des Jungen aufgepfropft. Zwei Operationen waren notwendig: eine im Oktober 2015, die andere einen Monat später. Vor der Durchführung dieser Transplantation erhielten die Ärzte die notwendigen behördlichen Genehmigungen, diese Therapie in der Form eines “compassionate use”, d.h. für eine “Anwendung unter Mitgefühl” durchzuführen. Diese Therapie-Regelungen können zur Anwendung gelangen, wenn eine noch experimentelle Behandlung (Therapie) möglich ist zu geben, diese jedoch von den Behörden noch nicht zugelassen ist, jedoch zur Behandlung noch keine andere, schon zugelassene Alternative besteht. Dies war hier der Fall.

Insgesamt und nach mehreren Operationen wurden fast 80% der Haut des Patienten ersetzt. Der junge Mann verbrachte acht Monate auf der Intensivstation. Heute, zwei Jahre nach dem Ende seiner Behandlung, lebt er ein normales Leben, ohne Schmerzmittel, stellt das medizinische Team fest. Die gleiche Behandlung war bereits an zwei anderen Patienten angewendet worden, jedoch war der betroffene Hautbereich viel kleiner.

Sehen sie hier den Originalartikel in der wissenschaftlichen Zeitschrift Nature, welcher diesem Beitrag zu Grunde liegt.

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Personomik: Der fehlende Link zwischen Präzisionsmedizin und personalisierter Medizin

23. Oktober 2017 – In einer Publikation aus dem Journal of Personalized Medicine (J Pers Med 2017 Oct;7(4), PubMed Identifikation (PMID): 29035320 ) wird ein oft übersehener Aspekt der Medizin besprochen und ins Zentrum gestellt: Der Patient.

Der Author, R.C. Ziegelstein, hält fest, dass  klinische Praxis-Leitlinien für viele gemeinsame Bedingungen von Therapien basierend auf Daten aus randomisierten kontrollierten Studien entwickelt wurden. Wenn die Medizin jedoch ausschließlich nach klinischen Leitlinien praktiziert wird, wird der Patient nicht als Individuum, sondern als Mitglied einer Gruppe behandelt.

Es dreht sich alles um Menschen welche eines Tages individuelle Patienten werden.

Präzisionsmedizin charakterisiert einzigartige biologische Eigenschaften des Individuums oder von Proben, die von einem Individuum erhalten werden, um Diagnostik und Therapeutika für einen bestimmten Patienten masszuschneidern. Diese einzigartigen biologischen Eigenschaften werden durch eine Reihe von Verfahren und Instrumenten der Präzisionsmedizin definiert, wie z.B. Genomik, Proteomik, Metabolonomik, Epigenomik, Pharmakogenomik, und andere “-omik”- Konzepte.

Personalisierte Medizin, hingegen verwendet zusätzliche Information über das Individuum, die aus der Kenntnis des Patienten als eine Person abgeleitet wird. Diese einzigartigen persönlichen Merkmale werden durch Werkzeuge definiert, die als Personomik bekannt sind und die Persönlichkeit, Präferenzen, Werte, Ziele, gesundheitliche Überzeugungen, soziale Unterstützungsnetzwerke, finanzielle Ressourcen und einzigartige Lebensumstände berücksichtigen, welche mit einen entscheidenden Einfluss darauf haben, wie und wann sich ein gegebener Gesundheitszustand sich in einer Person manifestiert  und wie eine Person auf eine Behandlung reagiert. In diesem Paradigma kann die Präzisionsmedizin als notwendiger Schritt in der Entwicklung der medizinischen Versorgung zur personalisierten Medizin angesehen werden, wobei die Personomik als entscheidender Link gelten muss.

Der vollständige Open Access-Artikel steht hier zur Verfügung. Es gibt hier einen zusätzlichen Artikel zum Thema. Wir ermutigen unsere Leser, in diese spannende Lektüre zu den persönlichen Aspekten der Personimik im “-omik” -Zeitalter einzutauchen.

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Abatacept (Orencia): Plattenepithelkarzinome, Hautpapillome, Lymphome und maligne Neoplasmen der Lunge

20. Oktober 2017 – In Abstimmung mit Swissmedic, dem Schweizerischen Heilmittelinstitut, informiert die Zulassungsinhaberin von Abatacept (Orencia) in der Schweiz, die Bristol-Myers Squibb SA, über Änderungen in der Schweizer Arzneimittelinformation zu Abatacept (Orencia) in der Form einer Direct Healthcare Professional Communication (DHPC).

Plattenepithelkarzinom

Gemäss der Mitteilung wurden nach der Markteinführung (Postmarketing) von Abatacept (Orencia) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Abatacept (Orencia) (Abatacept) verwendeten, spontane Fälle von Plattenepithelkarzinomen, Hautpapillomen, Lymphomen und malignen Neoplasmen der Lunge beobachtet. Diese gravierenden unerwünschten Ereignisse werden neu in die Abschnitte “Unerwünschte Wirkungen” und “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” der Schweizer Arzneimittelinformation zu Abatacept (Orencia) aufgenommen. Nach Einschätzung von Swissmedic und der Zulassungsinhaberin bleibt das sogenannte Nutzen-Risiko-Profil von Abatacept (Orencia) unverändert. Allen Patienten werden jedoch regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere wenn weitere Risikofaktoren für Hautkrebs vorliegen sollten.

Seit der ursprünglichen Markteinführung von Abatacept (Orencia) wurden in der Schweizer Arzneimittelinformation von Abatacept (Orencia) Malignitäten unter “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” sowie unter “Unerwünschte Wirkungen” schon beschrieben. Dabei wurde darauf hingewiesen, dass Arzneimittel, die wie Abatacept (Orencia) unterdrückend auf das Immunsystem einwirken, die Immunabwehr gegen Malignitäten insgesamt schwächen können.

Seit der Einführung von sogenannten Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab (Keytruda), Ipilimumab (Yervoy), Nivolumab (Opdivo), und anderen in der erfolgreichen Behandlung von gewissen Tumoren durch eine gezielte Stärkung des lokalen Immunsystems, ist es denkbar, dass eine Schwächung des Immunsystems als Auslöser für das Entstehen gewisser Tumore verantwortlich sein kann. Dies ist der wahrscheinliche Mechanismus des mit Abatacept (Orencia) beobachteten Auftretens der hier beschriebenen Malignitäten, obwohl die Zulassungsinhaberin schreibt, dass trotz umfangreicher präklinischer und klinischer Programme, Beobachtungsstudien, permanenter Überprüfung der medizinischen Literatur und kontinuierlicher Überwachung der Postmarketingberichte es immer noch keine ausreichende Evidenz für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Abatacept (Orencia) und dem Auftreten von Malignitäten im Allgemeinen oder speziellen Krebsarten gebe.  Der Zusammenhang könnte jedoch sehr wohl kausal sein; immerhin kennt man von einigen immunosupressiven Arzneimitteln das Auftreten von Plattenepithelkarzinoma als schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkung schon lange.

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Schwere, auch fatale, Hautreaktionen mit humanen Epoetinen

09. Oktober 2017 – Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mittels eines Rote-Hand-Briefes soeben darauf aufmerksam gemacht, dass bei der klinischen Anwendung humaner Epoetine schwere, wenn nicht gar fatale arzneimittelinduzierte Hautreaktionen auftreten können.

TEN wird auch als Lyell-Syndrom (Burnt Skin Syndrome) bezeichnet.

Die Zulassungsinhaber aller humanen Epoetine informieren über Fälle von arzneimittelinduziertem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), einige davon mit tödlichem Verlauf. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und die Behandlung mit Epoetinen einzustellen, wenn sie Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen beobachten. Dies betrifft Patienten welche mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Epoetine Darbepoetin alfa, Epoetin alfa, Epoetin beta, Epoetin theta, Epoetin zeta, und Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta enthalten. Diese  Epoetine sind in Deutschland unter folgenden Handelsnamen auf dem Markt: Aranesp, Neorecormon, Mircea, Retacrit, Silapo, Erypo, Binocrit, Epoetin Alfa Hexal, Abseamed, Eporatio, und Biopsion.

Die beobachteten schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen werden als Klasseneffekt aller Epoetine angesehen. Die Reaktionen verliefen bei langwirksamen Epoetinen schwerer. Die Häufigkeit des Auftretens dieser schweren Hautreaktionen konnte nicht genau berechnet werden, allerdings treten sie nur sehr selten auf. Patienten sollten zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit einem Epoetinpräparat auf folgende Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen hingewiesen werden: Großflächiger Ausschlag mit Rötung und Blasenbildung der Haut und oralen Schleimhaut, des Augen-, Nasen-, Hals- und Genitalbereichs im Anschluss an grippeähnliche Symptome einschließlich Fieber, Müdigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen. Dies führt häufig zu einem Abschälen und einer Ablösung der betroffenen Haut, ähnlich schwerer Verbrennungen.

  • Patienten sollten angewiesen werden, bei Entwicklung dieser Anzeichen und Symptome, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und die Behandlung mit Epoetinen einzustellen.
  • Wenn ein Patient schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen wie SJS oder TEN entwickelt hat, die mit der Anwendung von einem Epoetin in Verbindung gebracht werden, darf der Patient nie wieder mit einem Epoetin behandelt werden.

Patienten und behandelnde Ärzte werden gleichermassen gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung in Verbindung mit Epoetinen zu melden, entweder an die örtlichen Vertreter der Zulassungsinhaber oder über das nationale Spontanmeldesystem an:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): elektronisch über das Internet www.bfarm.de – Arzneimittel – Pharmakovigilanz – Risiken melden, oder schriftlich an die Postadresse: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, oder per Fax 0228-207 5207.

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Valproat-enthaltende Arzneimittel: Anhörung bei der EMA

25. September 2017 – Am 26. September 2017 findet eine öffentliche Anhörung bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) zu Valproat-enthaltenden Arzneimitteln statt. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA führt dabei ein Risikobewertungsverfahren durch,  in welchem neben relevanten Interessensvertretern auch Vertreter der allgemeinen Öffentlichkeit über ihre Erfahrungen mit dem Arzneistoff Valproat (Valproinsäure) berichten. Der PRAC sieht es als notwendig an, die Sichtweisen und Erfahrungen der EU-Öffentlichkeit bei der derzeit laufenden Risikobewertung von Valproat-enthaltenden Arzneimitteln zu berücksichtigen und entsprechende Risikominimierungsmaßnahmen zu implementieren.

Valproat-haltige Arzneimittel werden bei Patienten und Patientinnen mit Epilepsie, bipolaren Störungen und in einigen EU-Mitgliedsstaaten auch zur Therapie der Migräne angewendet. Bei der Epilepsie handelt es sich dabei um ein Krankheitsbild mit mindestens einem spontan aufgetretenen Krampfanfall, der nicht durch eine vorausgehende erkennbare Ursache (beispielsweise eine akute Entzündung, einen Stromschlag oder eine Vergiftung) hervorgerufen wurde. Auf neurologischer Ebene ist ein solcher epileptischer Krampfanfall eine Folge anfallsartiger (paroxysmaler) synchroner Entladungen von Neuronengruppen im Gehirn, die zu plötzlichen unwillkürlichen stereotypen Verhaltens- oder Befindensstörungen führen. Um solche epileptische (Krampf)Anfälle zu vermeiden, verschreiben Ärzte diesen Patienten und Patientinnen häufig das Arzneimittel Depakine, den Wirkstoff  Valproinsäure enthaltend.

Dabei gibt es jedoch ein schwerwiegendes Problem. Der Wirkstoff Valproinsäure verursacht bei Verabreichung während der Schwangerschaft in zirka 10 % der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus, wie zum Beispiel Lippen-Kiefer-Gaumensegel-Spalten,  Spina bifidaAtriumseptumdefekt, oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30 – 40 % für weitere schwerwiegende Entwicklungsstörungen.

Nach langen Debatten zur Sicherheit von Valproat-haltigen Arzneimitteln in schwangeren Frauen wurde im Juli 2017 von der Zulassungsbehörde ANSM in Frankreich entschieden, eine klare Kontraindikation für Valproat-haltige Arzneimittel in schwangeren Frauen einzuführen. Thasso Post berichtete darüber). Nur mit dieser längst überfälligen Massnahme kann die Anzahl der Valproat-geschädigten Kinder drastisch gesenkt werden. In Deutschland (BfArM, siehe hier) und der Schweiz (Swissmedic, siehe hier) haben die Zulassungsbehörden im Gegensatz dazu die Einführung einer Patientenkarte in die Wege geleitet, welche Patientinnen nochmal gezielt auf die Risiken aufmerksam machen soll, wenn in der Schwangerschaft Valproat-haltige Arzneimittel eingenommen werden.

Das vorliegende, im März 2017 von der EMA gestartete Risikobewertungsverfahren soll klären, ob die bekannten Risiken der Valproat-enthaltenden Arzneimittel weiterer Anwendungseinschränkungen bedürfen. Es wäre in diesem Zusammenhang wünschenswert, wenn im Interesse ungeborener Kinder für das hauptsächliche Risiko, nämlich der Teratogenizität, eine europaweit einheitliche Lösung, nämlich eine Kontraindikation für schwangere Frauen analog zur französischen Lösung gefunden werden könnte. Nach den Schätzungen in Frankreich, welche für die Zeitperiode von 1967 bis 2016 von 2100 bis 4100 durch Valproate missgebildeten Kindern ausgehen, muss angenommen werden, dass europaweit eine enorme Zahl solcher Schicksale vorliegen, welche es in Zukunft zu verhindern gilt.

Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) abgerufen werden:

EMA seeks views of public during its safety review of valproate

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In der Werkstatt: Erste Reparatur einer einzelnen Gen-Mutation in menschlichen Embryonen

10. August 2017 – Menschen werden wie ein defektes Auto in der Werkstatt reparierbar: Zum ersten Mal haben Forscher eine krankheitsverursachende Mutation im frühen Stadium menschlicher Embryonen mit Gene-Editing repariert. Die Forscher haben dabei in diesen frühen Stadium menschlicher Embryonen den genetischen / molekularen Defekt (d.h., Gen-Mutation) repariert, welcher zu einer hypertrophischen Kardiomyopathie (HCM) führt.

Gen-Editing

HCM ist die häufigste Ursache für den plötzlichen Tod bei ansonsten gesunden jungen Athleten und betrifft etwa 1 von insgesamt 500 Personen. HCM wird durch eine dominante Mutation im MYBPC3-Gen verursacht, welche aber oft unendeckt bleibt, bis es, z.B. bei einem jungen Athleten, zu spät ist. Da Menschen mit einer mutierten Kopie des MYBPC3-Gens eine 50-prozentige Chance haben, diese an ihre eigenen Kinder weiterzugeben, könnte eine Reparatur der zugrundeliegenden genetischen Mutation in Embryonen die Krankheit nicht nur bei betroffenen Kindern, sondern auch bei ihren Nachkommen verhindern.

In der wissenschaftlichen Arbeit, welche soeben in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, produzierte ein kollaboratives Forscherteam mit Forschern vom  Salk Institute, der Oregon Health and Science University, und dem Koreanischen Institute for Basic Science induzierte pluripotenten Stammzellen aus einer Hautbiopsie, welche von einem Mann mit HCM gespendet wurde. Die Gen-Editing-Strategie basierte auf der Grundlage von CRISPR-Cas9, um die mutierte Kopie des MYBPC3-Gens zu reparieren. Das mutierte MYBPC3-Gen wurde durch das Cas9-Enzym geschnitten, so dass die DNA-Reparaturmechanismen der Spenderzellen die Mutation während der nächsten Runde der Zellteilung beheben konnten, indem entweder eine synthetische DNA-Sequenz oder die nicht mutierte Kopie des MYBPC3-Gens als Vorlage verwendet wurde.

Mit In-vitro-Fertilisation (IVF) -Techniken injizierten die Forscher die am besten durchführenden Gen-Editing-Komponenten in gesunde Spender-Eier, die mit dem Samen des Spenders neu befruchtet wurden. Dann analysierten die Forscher alle Zellen in den frühen Embryonen bei Einzelzell-Auflösung um zu sehen, wie effektiv die Mutation repariert wurde. Dieser Ansatz könnte den Weg für verbesserte IVF-Ergebnisse sowie eventuelle Heilungen für einige der Tausenden von (seltenen) Krankheiten, welche  durch Mutationen in einzelnen Genen verursacht werden, ebnen.

Obwohl Gen-Editing-Tools die potenzielle Fähigkeit besitzen, eine Reihe von seltenen und vererbten Krankheiten für für immer zu heilen, wird mit Bestimmtheit eine große Debatte über die ethischen und gesellschaftlichen Konsequenzen solcher Verfahren entstehen. Hier, aus der Sicht der Wissenschaftler, ist Dr. Izpisua Belmonte, einer der Forscher im Team, Mitglied des Komitees für die menschliche Genbearbeitung der Nationalen Akademien der Wissenschaften, Ingenieurwesen und Medizin. Er is Mit-Autor der 2016-Roadmap “Human Genome Editing: Wissenschaft, Ethik und Governance“. Die Forschung in der aktuellen Studie war vollständig in Übereinstimmung mit den Empfehlungen in diesem Dokument und folgt eng den Richtlinien von OHSU Institutional Review Board und zusätzlichen Ad- Hoc-Ausschüssen für wissenschaftliche und ethische Überprüfungen. Insgesamt ist sich das Forscherteam jedoch bewusst, dass die gewonnen Erkenntnisse zwar vielversprechend sind, jedoch immer noch vorläufige Ergebnisse darstellen und noch mehr Forschung notwendig sein wird, um sicherzustellen, dass keine unbeabsichtigten Effekte auftreten, um die Risiken und die Vor- und Nachteile realistisch bewerten zu können. Es sind diese Risiken und Vor- oder Nachteile, welche die Debatte in der Gesellschaft zur Akzeptanz der Ablehnung dieser Verfahren ausmachen werden; immerhin hat Gene-Editing das Potenzial, tiefgreifend in die Integrität des Menschen einzugreifen.

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Fulminante Lebertoxizität mit tödlichem Verlauf unter Zynbryta (Daclizumab)

 21. Juli 2017 – Aus einer Mitteilung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (Drug Safety Mail 2017-24 vom 17. Juli 2017) geht hervor, dass in einigen Patienten / Patientinnen unter Behandlung mit Zynbryta (Daclizumab) fulminante Lebertoxizitäten mit tödlichem Verlauf auftreten können.

Leberversagen

Zynbryta (Daclizumab) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor (genauer: gegen die α-Kette CD25), der ursprünglich in der immunsuppressiven Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen eingesetzt wurde. Seit 2016 ist Zynbryta (Daclizumab) ebenfalls zugelassen und wird angewendet zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS). Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) überprüft derzeit das Risiko einer Leberschädigung im Zusammenhang mit Zynbryta (Daclizumab). Hintergrund ist ein tödlich verlaufenes akutes Leberversagen bei einer Patientin aus Deutschland nach vier Injektionen von Zynbryta (Daclizumab) trotz vorschriftsmäßiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubinwerten (vgl. Drug Safety Mail 2017-21). Das Risiko für Leberschädigungen im Zusammenhang mit Zynbryta (Daclizumab) ist bereits bekannt und wird in der Fachinformation zu Zynbryta (Daclizumab) festgehalten. Berichte zu weiteren Fällen von schwerwiegender Leberschädigung liegen vor.

Der vom Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Zulassungsinhaberin für Zynbryta (Daclizumab)  herausgegebene Rote-Hand-Brief adressiert die notwendigen Einschränkungen der Anwendung von Zynbryta® (Daclizumab) bei Patienten / Patientinnen mit schubartigen Episoden der Multiplen Sklerose angesichts des möglichen Auftretens von fulminanter Lebertoxizität mit tödlichem Verlauf.

Bis zum Abschluss des oben erwähnten Überprüfungsverfahrens der EMA  gelten daher folgende, einstweilige Empfehlungen:

 

  • Daclizumab soll nur angewendet werden zur Behandlung von schubförmiger MS bei erwachsenen Patienten mit
    • hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder
    • rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht geeignet sind.
  • Daclizumab ist kontrainidiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung.
  • Bei anderen gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn nicht empfohlen.
  • Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten.
  • Die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte müssen während der Therapie und bis einschließlich vier Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis so oft kontrolliert werden, wie es klinisch angezeigt ist, mindestens jedoch einmal im Monat.
  • Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung überwacht werden und bei Auftreten unverzüglich an einen Hepatologen überwiesen werden. Patienten sollen aufgeklärt werden, worauf sie achten müssen.
  • Für jeden Patienten, der Daclizumab anwendet, soll überprüft werden, ob dies weiterhin eine geeignete Behandlung ist.
  • Wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, ist ein Absetzen in Erwägung zu ziehen.

Für den Moment bleibt unklar, welches die molekularen Ursachen für die beobachtete schwere und fulminante Lebertoxizität unter Zynbryta (Daclizumab) sein könnten. Es sind allelische Varianten des CD25 Genes bekannt, welche eine Prädisposition für z.B. Graves Disease darstellen.  Ob solche CD25 Gen-Varianten auch eine Prädisposition für anderes Krankheiten, wie z.B. fulminantes Leberversagen wie im vorliegenden Falle, verantwortlich sein könnten, ist im Moment noch unbekannt. Allerdings gibt es klinische Beispiele in denen Arzneimittel fulminante Hepatiden mit tödlichem Verlauf induzieren, wie z.B. in der sogenannten Halothan-Hepatitis, in welchen eine immunologische Disregulation eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Es wäre im hier vorliegenden Falle natürlich doppelt interessant zu erfahren, sie eng die Äethiologie der (Autoimmun)- Krankheit Multiple Sklerose und die gravierende Arzneimittel-Nebenwirkung der fulminanten Lebertoxizität im immunologischen Regulationsbereich zusammen liegen könnten. Leider, und das zum Leidwesen der betroffenen Patienten, können wir nicht darauf hoffen, das die pharmazeutischen Firma, welche Zynbryta (Daclizumab) auf dem Markt hat, sich in der Aufklärung solcher Mechanismen engagieren wird. Ein solches Engagement würde dem traditionellen Patienten-verachtenden Verhaltensmuster der pharmazeutischen Industrie in solchen Fällen total wiedersprechen.

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