In der Werkstatt: Erste Reparatur einer einzelnen Gen-Mutation in menschlichen Embryonen

10. August 2017 – Menschen werden wie ein defektes Auto in der Werkstatt reparierbar: Zum ersten Mal haben Forscher eine krankheitsverursachende Mutation im frühen Stadium menschlicher Embryonen mit Gene-Editing repariert. Die Forscher haben dabei in diesen frühen Stadium menschlicher Embryonen den genetischen / molekularen Defekt (d.h., Gen-Mutation) repariert, welcher zu einer hypertrophischen Kardiomyopathie (HCM) führt.

Gen-Editing

HCM ist die häufigste Ursache für den plötzlichen Tod bei ansonsten gesunden jungen Athleten und betrifft etwa 1 von insgesamt 500 Personen. HCM wird durch eine dominante Mutation im MYBPC3-Gen verursacht, welche aber oft unendeckt bleibt, bis es, z.B. bei einem jungen Athleten, zu spät ist. Da Menschen mit einer mutierten Kopie des MYBPC3-Gens eine 50-prozentige Chance haben, diese an ihre eigenen Kinder weiterzugeben, könnte eine Reparatur der zugrundeliegenden genetischen Mutation in Embryonen die Krankheit nicht nur bei betroffenen Kindern, sondern auch bei ihren Nachkommen verhindern.
In der wissenschaftlichen Arbeit, welche soeben in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, produzierte ein kollaboratives Forscherteam mit Forschern vom  Salk Institute, der Oregon Health and Science University, und dem Koreanischen Institute for Basic Science induzierte pluripotenten Stammzellen aus einer Hautbiopsie, welche von einem Mann mit HCM gespendet wurde. Die Gen-Editing-Strategie basierte auf der Grundlage von CRISPR-Cas9, um die mutierte Kopie des MYBPC3-Gens zu reparieren. Das mutierte MYBPC3-Gen wurde durch das Cas9-Enzym geschnitten, so dass die DNA-Reparaturmechanismen der Spenderzellen die Mutation während der nächsten Runde der Zellteilung beheben konnten, indem entweder eine synthetische DNA-Sequenz oder die nicht mutierte Kopie des MYBPC3-Gens als Vorlage verwendet wurde.
Mit In-vitro-Fertilisation (IVF) -Techniken injizierten die Forscher die am besten durchführenden Gen-Editing-Komponenten in gesunde Spender-Eier, die mit dem Samen des Spenders neu befruchtet wurden. Dann analysierten die Forscher alle Zellen in den frühen Embryonen bei Einzelzell-Auflösung um zu sehen, wie effektiv die Mutation repariert wurde. Dieser Ansatz könnte den Weg für verbesserte IVF-Ergebnisse sowie eventuelle Heilungen für einige der Tausenden von (seltenen) Krankheiten, welche  durch Mutationen in einzelnen Genen verursacht werden, ebnen.
Obwohl Gen-Editing-Tools die potenzielle Fähigkeit besitzen, eine Reihe von seltenen und vererbten Krankheiten für für immer zu heilen, wird mit Bestimmtheit eine große Debatte über die ethischen und gesellschaftlichen Konsequenzen solcher Verfahren entstehen. Hier, aus der Sicht der Wissenschaftler, ist Dr. Izpisua Belmonte, einer der Forscher im Team, Mitglied des Komitees für die menschliche Genbearbeitung der Nationalen Akademien der Wissenschaften, Ingenieurwesen und Medizin. Er is Mit-Autor der 2016-Roadmap “Human Genome Editing: Wissenschaft, Ethik und Governance“. Die Forschung in der aktuellen Studie war vollständig in Übereinstimmung mit den Empfehlungen in diesem Dokument und folgt eng den Richtlinien von OHSU Institutional Review Board und zusätzlichen Ad- Hoc-Ausschüssen für wissenschaftliche und ethische Überprüfungen. Insgesamt ist sich das Forscherteam jedoch bewusst, dass die gewonnen Erkenntnisse zwar vielversprechend sind, jedoch immer noch vorläufige Ergebnisse darstellen und noch mehr Forschung notwendig sein wird, um sicherzustellen, dass keine unbeabsichtigten Effekte auftreten, um die Risiken und die Vor- und Nachteile realistisch bewerten zu können. Es sind diese Risiken und Vor- oder Nachteile, welche die Debatte in der Gesellschaft zur Akzeptanz der Ablehnung dieser Verfahren ausmachen werden; immerhin hat Gene-Editing das Potenzial, tiefgreifend in die Integrität des Menschen einzugreifen.

Share
Posted in Allelische Variante, Genetische Prädisposition, In der Presse, In der Zukunft, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , , , , , , ,

Fulminante Lebertoxizität mit tödlichem Verlauf unter Zynbryta (Daclizumab)

 21. Juli 2017 – Aus einer Mitteilung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (Drug Safety Mail 2017-24 vom 17. Juli 2017) geht hervor, dass in einigen Patienten / Patientinnen unter Behandlung mit Zynbryta (Daclizumab) fulminante Lebertoxizitäten mit tödlichem Verlauf auftreten können.

Leberversagen

Zynbryta (Daclizumab) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor (genauer: gegen die α-Kette CD25), der ursprünglich in der immunsuppressiven Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen eingesetzt wurde. Seit 2016 ist Zynbryta (Daclizumab) ebenfalls zugelassen und wird angewendet zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS). Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) überprüft derzeit das Risiko einer Leberschädigung im Zusammenhang mit Zynbryta (Daclizumab). Hintergrund ist ein tödlich verlaufenes akutes Leberversagen bei einer Patientin aus Deutschland nach vier Injektionen von Zynbryta (Daclizumab) trotz vorschriftsmäßiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubinwerten (vgl. Drug Safety Mail 2017-21). Das Risiko für Leberschädigungen im Zusammenhang mit Zynbryta (Daclizumab) ist bereits bekannt und wird in der Fachinformation zu Zynbryta (Daclizumab) festgehalten. Berichte zu weiteren Fällen von schwerwiegender Leberschädigung liegen vor.
Der vom Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Zulassungsinhaberin für Zynbryta (Daclizumab)  herausgegebene Rote-Hand-Brief adressiert die notwendigen Einschränkungen der Anwendung von Zynbryta® (Daclizumab) bei Patienten / Patientinnen mit schubartigen Episoden der Multiplen Sklerose angesichts des möglichen Auftretens von fulminanter Lebertoxizität mit tödlichem Verlauf.
Bis zum Abschluss des oben erwähnten Überprüfungsverfahrens der EMA  gelten daher folgende, einstweilige Empfehlungen:  
  • Daclizumab soll nur angewendet werden zur Behandlung von schubförmiger MS bei erwachsenen Patienten mit
    • hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder
    • rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht geeignet sind.
  • Daclizumab ist kontrainidiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung.
  • Bei anderen gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn nicht empfohlen.
  • Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten.
  • Die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte müssen während der Therapie und bis einschließlich vier Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis so oft kontrolliert werden, wie es klinisch angezeigt ist, mindestens jedoch einmal im Monat.
  • Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung überwacht werden und bei Auftreten unverzüglich an einen Hepatologen überwiesen werden. Patienten sollen aufgeklärt werden, worauf sie achten müssen.
  • Für jeden Patienten, der Daclizumab anwendet, soll überprüft werden, ob dies weiterhin eine geeignete Behandlung ist.
  • Wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, ist ein Absetzen in Erwägung zu ziehen.
Für den Moment bleibt unklar, welches die molekularen Ursachen für die beobachtete schwere und fulminante Lebertoxizität unter Zynbryta (Daclizumab) sein könnten. Es sind allelische Varianten des CD25 Genes bekannt, welche eine Prädisposition für z.B. Graves Disease darstellen.  Ob solche CD25 Gen-Varianten auch eine Prädisposition für anderes Krankheiten, wie z.B. fulminantes Leberversagen wie im vorliegenden Falle, verantwortlich sein könnten, ist im Moment noch unbekannt. Allerdings gibt es klinische Beispiele in denen Arzneimittel fulminante Hepatiden mit tödlichem Verlauf induzieren, wie z.B. in der sogenannten Halothan-Hepatitis, in welchen eine immunologische Disregulation eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Es wäre im hier vorliegenden Falle natürlich doppelt interessant zu erfahren, sie eng die Äethiologie der (Autoimmun)- Krankheit Multiple Sklerose und die gravierende Arzneimittel-Nebenwirkung der fulminanten Lebertoxizität im immunologischen Regulationsbereich zusammen liegen könnten. Leider, und das zum Leidwesen der betroffenen Patienten, können wir nicht darauf hoffen, das die pharmazeutischen Firma, welche Zynbryta (Daclizumab) auf dem Markt hat, sich in der Aufklärung solcher Mechanismen engagieren wird. Ein solches Engagement würde dem traditionellen Patienten-verachtenden Verhaltensmuster der pharmazeutischen Industrie in solchen Fällen total wiedersprechen.
Verwandte Dokumente zu diesem Thema:

Share
Posted in Behördliche Mitteilung, Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , , , , , , , , , ,

Valproate: Verhindert denn eine Patientenkarte teratogene Schädigungen von Kindern?

14. Juli 2017 – Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und  Medizinprodukte (BfArM) hat soeben einen von den betroffenen pharmazeutischen Unternehmen verfassten Informationsbrief zur Einführung einer Patientenkarte für Arzneimittel, welche Valproat (Valproinsäaure) und verwandte Substanzen enthalten, zu Handen der Ärzte und Apotheker veröffentlicht.

Hintergrund dieses Informationsbriefes ist der Bescheid des BfArM vom 10. April 2017, in welchem für Valproat und verwandte Substanzen enthaltende Arzneimittel die Einführung einer Patientenkarte als ergänzende Risikominimierungsmaßnahme verfügt wurde. Mit der Einführung

Spina Bifida nach Valproat-Exposition

dieser Patientenkarte als Bestandteil jeder Packung von Valproat und verwandte Substanzen enthaltenden Arzneimitteln sollte sichergestellt werden, dass insbesondere Schwangere, weibliche Jugendliche und Frauen im gebärfähigen Alter, ergänzend zur Patientenbroschüre, regelmäßig und unmittelbar im Zusammenhang mit der Einnahme des betreffenden Arzneimittels über die mit einer Valproatexposition im Mutterleib einhergehenden teratogenen Risiken für das ungeborene Kind informiert werden.
Valproat-haltige Arzneimittel werden unter anderem bei  der Behandlung von generalisierten Formen der Epilepsie,  zur Behandlung von Absenzen, Aufwach-Grand-Mal und jugendlicher myoklonischer Epilepsie, und zur Prophylaxe depressiver und manischer Zustände bei der bipolaren Störung eingesetzt. Dabei treten bei Verabreichung von Valproat-haltigen Arzneimitteln während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie beispielsweise. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende spätere Entwicklungsstörungen des Kindes.
Die Frage kommt auf, ob eine Patientenkarte in Tat und Wahrheit eine geeignete und vor allem wirksame Massnahme ist, um die Zahl konkreter Fälle von Missbildungen bei Kindern zu reduzieren, denn die Zahlen sind beindruckend. So gab z.B. die französische Arzneimittelbehörde ANSM im April 2017 bekannt, dass nach einer ersten Schätzung für den Zeitraum vom 1967 bis 2016 bis zu 4.100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind (thasso post berichtete darüber). Darüber hinaus gab Frankreich schon im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen EURO einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären; spätestens ab 2004 hätten Patientinnen darüber gezielt informiert werden müssen. Unter dem Gesichtspunkt dieser beeindruckenden Zahlen von teratogenen Fällen hat die französische Arzneimittelbehörde ANSM am 7. Juli 2017 die wohl einzige richtige und wirksame Massnahme ergriffen und eine klare Kontraindikation von Valproat-haltigen Arzneimitteln bei schwangeren Patientinnen und bei Frauen im gebärfähigen Alter ausgesprochen (thasso post berichtete darüber).
Währendem die Bemühungen des BfArM (und anderer Zulassungsbehörden wie z.B. Swissmedic) begrüssenswert sind, über eine Patientenkarte Patientinnen über die Risiken besser aufzuklären, und allfällig Patientinnen vom Gebrauch Valproat-haltiger Arzneimittel während der Schwangerschaft abzuhalten, hilft das den voraussehbar weiterhin auftretenden Fällen von Kindern mit teratogenen Missbildungen wenig. Eine klare Kontraindikation, analog zu jener in Frankreich, ist nötig, um diese Fälle drastisch zu senken.
Hier die weiteren Unterlagen zur Mitteilung des BfArM:
Schulungsmaterial
Valproate-haltige Arzneimittel sind unter anderem unter folgenden Handelsnamen in Deutschland (D), der Schweiz (CH, und Österreich (A) auf dem Markt: Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A), Ergenyl (D), Leptilan (D), Orfiril (D, CH), Valproat (D), sowie zahlreiche zahlreiche Generika (D, CH).  

Share
Posted in Behördliche Mitteilung, Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, Thasso Post, Theragenomische Medizin, Unerwünschte Arzneimittel Nebenwirkungen
Tags: , , , , , , , , , , , ,

Sterblichkeit und Mikrostaub: Jedes Mikrogramm ist zu viel

7. Juli 2017 – Eine soeben im New England Journal of Medicine (NEJM)  veröffentlichte grosse Studie aus den USA zeigt auf, dass auch bei niedrigen Feinstaubwerten die Sterblichkeit steigen kann.
Eine Belastung durch Feinstaub geht auch unterhalb der in den USA gesetzlich gültigen Grenzwerte mit einer erhöhten Sterblichkeit einher, zumindest bei älteren und/oder dafür besonders vulnerablen Personen. Dies geht aus der Studie hervor  in welcher die Daten von mehr als 60 Millionen Menschen analysiert wurden. Wie die Forscher zeigen konnten, stieg die Gesamtsterblichkeit in der Untersuchung mit jeder Zunahme von 10 µg Feinstaub der Staubfraktion PM 2,5 pro Kubikmeter Luft um 7,3% an. Der als PM 2,5 bezeichnete Feinstaub enthält mindestens zur Hälfte Teilchen mit einem Durchmesser von maximal 2,5 µm. Partikel dieser Größe können in die Lungenbläschen gelangen und sind mit bloßem Auge nicht sichtbar.
Interessant war bei dieser Studie vor allem die Tatsache, dass die erhöhte Sterblichkeit auch bei Werten unterhalb der in den USA geltenden Grenzwerten zu beobachten war. Bei der Analyse von Probandenjahren mit einer Feinstaub-Belastung unterhalb des festgelegten Grenzwertes von im Jahresdurchschnitt weniger als 12 µg Feinstaub der Partikelgröße PM 2,5 pro Kubikmeter Luft, stieg die Gesamtsterblichkeit pro 10 µg sogar um 13,6% an.
Interessant ist zu wissen, dass in Europa seit 2008 ein Zielwert (Grenzwert) für PM 2,5 gilt der mehr als das Doppelte über dem US-Grenzwert liegt, nämlich von 25 µg/m3 im Jahresmittel. Diese Grenze soll seit dem 1. Januar 2010 eingehalten werden, und erst seit 1. Januar 2015 verbindlich. Der Wert soll ab dem 1. Januar 2020 weiter gesenkt werden. Dann dürfen die PM 2,5-Jahresmittelwerte den Wert von 20 µg/m3 nicht mehr überschreiten. Unabhängig davon gelten seit dem 1. Januar 2005 europaweit Grenzwerte für die Feinstaub-Fraktion PM 10, also für Staub mit einer Partikelgröße von weniger als 10 µm. Der Tagesgrenzwert beträgt hier 50 µg/m3 und darf nicht öfter als 35-mal im Jahr überschritten werden. Der zulässige Jahresmittelwert beträgt laut EU 40 µg/m3. Insgesamt sind offenbar Europäer durch geltende Feinstaub-Grenzwerte viel schlechter vor entsprechenden Erkrankungen geschützt als Individuen in den USA.
Wie aus der Studie hervorgeht waren besonders Männer, Afro-Amerikaner  und Menschen, die Medicaid-Leistungen bezogen, gefährdet. Diese (Sub)-Gruppen von Individuen waren gleichzeitig häufiger als andere Gruppen von Individuen erhöhten Feinstaub-Mengen ausgesetzt. Während dem die Studie, aufgrund der großen Probandenzahl auch solche (kleinen) Effekte erkennen konnte, welche auf Faktoren aus der Umwelt (z.B., Art der Arbeit, oder Sozio-Ökonomisches Umfeld) ) beruhen, lässt die Studie leider offen, wie weit genetische Prädispositionen und/oder vor-existierende oder erworbene Krankheiten, wie z.B. Asthma oder COPD, die beobachtete Sterblichkeit unter dem Einfluss von Feinstaub beeinflussen können. Es ist sehr gut vorstellbar und auch höchst wahrscheinlich, dass Individuen mit entsprechenden genetischen Prädispositionen (wie z.B. “risk loci” für Asthma und/oder COPD) erheblich erhöhte persönliche Risiken für Feinsteaub-induzierte Sterblichkeit tragen. Weitere Studien werden dies belegen müssen.
Eine Bemerkung zum Schluss: Das momentane allgemeine politische Klima ist, wenigstens in einigen Regionen der Welt, leider nicht sehr förderlich, um entsprechende Studien, welche (überlebens)wichtig für betroffene Individuen sein können, durchzuführen. Die angekündigte Massnahme des US-Präsidenten D. Trump, das Budget der US-Umweltbehörde EPA (Environmental Protection Agency) um rund ein Viertel zu kürzen, setzt in diesem Zusammenhang ein sehr ungünstiges Zeichen.
Dies ist auch Thema eines NEJM Editorials der Internistin Dr. Rebecca E. Berger vom Massachusetts General Hospital in Boston. Seit den Siebzigerjahren seien Hunderte von Artikeln erschienen, die einen Zusammenhang zwischen Feinstaub und Erkrankungen wie Asthma oder ischämischer Herzkrankheit nachgewiesen hätten, schreiben sie und ihre Kollegen. Die zuletzt im Jahr 2012 festgelegten US-Grenzwerte zielten darauf ab, insbesondere Kinder, ältere Menschen, und Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen zu schützen. Die neue Studie deute nun daraufhin, dass die jetzigen Grenzwerte hierfür womöglich gar nicht ausreichten. Und trotz überzeugender Daten schlage Herr Trump in seiner Umweltpolitik sogar einen entgegengesetzten Kurs ein, und lockere die Umweltauflagen für die Kohleindustrie, einem der grössten Verursacher von Feinstaub weltweit, in in mehreren Punkten. Für die Gesundheit der Bevölkerung hätte die daraus resultierende (neue) Luftverschmutzung verheerende Konsequenzen. Dieser Ansicht kann man sich nur anschliessen.  
Share
Posted in Genetische Prädisposition, Personalisierte Medizin, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , , , , ,

Biomarker-basierte Therapie mit Larotrectinib für alle Krebsarten?

10. Juni 2017 – Es ist nur ein paar Tage seit die Amerikanische Food & Drug Administration (FDA) zum ersten Mal eine Krebsbehandlung für jeden soliden Tumor, unabhängig von der ursprünglichen Lage oder Herkunft des Tumors, zugelassen hat. Dies, solange der betroffenen Tumor ein spezifisches genetisches Merkmal trägt (dh, einen bestimmten Biomarker).  So qualifiziert das Vorliegen von einem der zwei Biomarker, welche als © oder Mismatch-Reparatur-defiziente (dMMR) bezeichnet werden, unter bestimmten Bedingungen Tumore für die Behandlung mit Pembrolizumab (Keytruda); dies ist gleichbedeutend mit einer grossen Erweiterung der bisherigen klinischen Indikationen für Pembrolizumab (Keytruda).

Larotrectinib, eine kleine organische Verbindung mit zwei stereochemischen Zentren.

Beim diesjährigen Treffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde ein weiteres Molekül vorgestellt (Abstrakt LBA2501), welches diesem Weg der Biomarker-basierten zielgerichteten Behandlung von Tumoren folgen könnte, d..h., unabhängig vom ursprünglichen Entstehungsortes des Tumors. Die Teilnehmer von ASCO und die berichtenden Medien bezeichneten Larotrectinib, welches bemerkenswerte Effekte in jeder getesteten Krebsart zeigt, als die erste “orale Tumor-Agnostische Therapie“. In der Tat, während Pembrolizumab (Keytruda) eine Immuntherapie ist und intravenös verabreicht wird, wird das neue Larotrectinib  oral eingenommen.
Larotrectinib, ein kleines organisches Molekül, ist selektiv für Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK) Fusionen, welche  in einer Reihe von sowohl häufiger wie seltenerKrebsarten gefunden werden. Laut dem Hauptautor der Studie, Dr. David Hyman, hat Larotrectinib hohe Response-Raten in allen 17 bisher getesteten Tumor-Typen gezeigt. So betrug die Gesamtreaktionsrate 76%, und vollständige Reaktionen (Remissionen) wurden bei 12% der Patienten beobachtet, Alle diese Patienten litten an fortgeschrittene Krebsarten. Dr. Hyman präsentierte die Ergebnisse von 55 Patienten mit TRK-Fusionen, die in drei laufenden Phase-1- und Phase-2-Studien untersucht wurden. Alle Patienten (12 Kinder und 43 Erwachsene) hatten lokal fortgeschrittene oder metastatischen Krebs, einschließlich Dickdarm, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Speichel und Magen-Darm-Krebs, sowie Melanom und Sarkom. Hier finden sie die Informationen zu den angesprochenen klinischen Studien unter NCT02576431, NCT02122913 und NCT02637687.
Nach Dr. Hyman sind TRK Fusionen selten, treten aber in vielen verschiedenen Krebsarten auf. Der Einsatz von Sequenztechniken mit hoher Durchsatzrate bei mehreren Tumortypen hat im Verlaufe der letzten Jahre NTRK1-, NTRK2- und NTRK3-Gen-Umlagerungen identifiziert, die neuartige onkogene Fusionen in 19 verschiedenen Tumortypen kodieren. Vor etwa dreissig Jahren wurde erstmals das Onkogen Trk (damals als oncD bezeichnet) beschrieben, welches die TPM3-NTRK1 Genfusion kodiert. Viele Jahre später, im Zeitalter der Präzisionsmedizin, dient dieses Onkogen als Biomarker für Tumore welche mit Larotrectinib behandelbar sind.
Es wird interessant sein, laufenden klinischen Studien (siehe oben) wie auch aus der Anwendung von Larotrectinib nach dessen Zulassung in der generalisierten Patientenpopulation zu lernen, wie viele der Patienten, welche Träger diese Biomarkers sind, tatsächlich auf die Larotrektinib-Behandlung mit voller oder teilweiser Remissionen reagieren. Es wird auch interessant sein zu lernen, wie andere, möglicherweise genetische, Marker, den Behandlungserfolg beeinflussen werden. Da Larotrectinib eine kleine Verbindung ist, welche oral eingenommen wird, könnte z.B. die Bioverfügbarkeit ein wichtiger Faktor der Wirksamkeit sein. Der Stoffwechsel und die Disposition von Larotrectinib können von einem Patienten zum nächsten stark variieren, basierend auf Variationen in Genen, die für metabolisierende Enzyme und Arzneimitteltransporter kodieren.
Es ist gut vorstellbar, dass der erfolgreich behandelte Patient nicht nur den TRK-Fusion Biomarker trägt, sondern eine Reihe weitere, günstiger genetischer Marker. Ebenso ist es vorstellbar, dass Patienten, welche unter Larotectinib keinen Therapie-Erfolg zeigen, Patienten, welche schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen unter Larotectinib entwickeln, und Patienten, welche Resistenzen gegenüber Larotectinib entwickeln, spezifische prädisponierende genetische Profile aufweisen. Solche Information könnte künftig, neben dem Vorhandensein des TRK-Fusion Biomarkers, zur Selektion der geeigneten Therapie für Patienten mit Tumoren irgendwelcher Herkunft dienen. Dazu werden die Daten von viel mehr Patienten als von 55 Patienten, wie hier besprochen, nötig sein.
Share
Posted in Genetische Prädisposition, In der Presse, In der Zukunft, Klinische Studie, Personalisierte Medizin, Pharmakogenetik & Der Einzelne Patient, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , , , , , ,

Metronidazol: Risiko schwerer Hepatotoxizität beim Cockayne-Syndrom

03 Juni 2017 – Wie wir dem neuesten Newsletter der Pharmakovigilanz der Swissmedic, dem Schweizerischen Heilmittelinstitut entnehmen können, hält es Swissmedic für angebracht, betroffene medizinische Fachpersonen über das Risiko schwerer hepatotoxischer Reaktionen zu informieren, die bald nach Beginn einer systemischen Behandlung mit Metronidazol bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom auftraten.
Gemäss Swissmedic darf bei diesen Patienten Metronidazol nur nach einer sorgfältigen Evaluation des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und nur dann angewendet werden, wenn keine alternative Behandlung zur Verfügung steht. Bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom kann schon kurz nach Beginn einer systemischen Verabreichung von Metronidazol zu Fällen schwerer Hepatotoxizität/akuter Leberinsuffizienz, auch mit tödlichem Verlauf, kommen. Daher sind bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom vor, während und nach der Behandlung mit Metronidazol Leberfunktionstests durchzuführen, bis die normalen Leberfunktionen wiederhergestellt oder die Zielwerte erreicht sind. Falls sich während der Behandlung deutlich erhöhte Leberwerte ergeben, muss die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit dem Cockayne-Syndrom sind darauf hinzuweisen, dass sie ihrem behandelnden Arzt jegliche Anzeichen einer beeinträchtigten Leberfunktion unverzüglich und zwingend melden müssen. Dazu gehören Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Unwohlsein, Erschöpfung, Gelbsucht, dunkler Urin, entfärbter Stuhl oder Juckreiz. Die Metronidazol-Behandlung ist in diesem Fall abzubrechen.

Cockayne-Syndrom

Das Cockayne-Syndrom (CS) ist eine seltene Krankheit, deren Prävalenz in Europa bei schätzungsweise einem Betroffenen pro 200’000 Geburten liegt. Es handelt sich um eine Erbkrankheit, deren Ursache für Cockayne B eine Mutation des ERCC6-Gens (auf Chromosom 10) und für Cockayne A eine Mutation des ERCC8-Gens (auf Chromosom 5) sind, die eine Anomalie des DNA-Reparatursystems und der DNA-Dekodierung (Transkription) zur Folge hat. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt und kann sowohl bei Knaben als auch bei Mädchen auftreten. Das Cockayne-Syndrom zeigt sich klinisch durch Wachstumsstörungen, ein unterschiedlich ausgeprägtes intellektuelles Defizit, motorische Schwierigkeiten (neurologische Störungen) und eine Beeinträchtigung des Seh- und Hörvermögens. Die Kinder haben ein Gesicht, das vorzeitig gealtert scheint und sind auffallend mager (Kachexie). Die Symptome sind verschieden stark ausge- prägt und können in unterschiedlichem Alter auftreten.
Die häufigste Form des CS, die sogenannte klassische Form (Typ I), tritt während des ersten Lebensjahres mit Wachstumsverzögerung und neurologischen Störungen in Erscheinung, dann mit einer Verschlechterung des Seh- und Hörvermögens. Es gibt auch Fälle mit früherem Beginn und schwererem Verlauf (Typ II), wobei Augenanomalien und neurologische Störungen bereits ab Geburt auftreten. Schliesslich gibt es auch Fälle mit später auftretenden und weniger stark ausgeprägten Symptomen (Typ III). Das COFS-Syndrom (Zerebro-okulo-fazio-skelettales Syndrom) gehört zur bereits pränatal auftretenden klinischen Extremform des CS und ist durch sehr starke Missbildungen des Gehirns (Mikrozephalie), der Augen (Mikrophthalmie und Katarakt) und der Gelenke (Arthrogryposis multiplex congenita) gekennzeichnet. Bei einer weiteren Form des Cockayne-Syndroms treten alle Symptome des Syndroms zusammen mit Xeroderma pigmentosum und einer extremen Empfindlichkeit der Haut und der Augen gegenüber ultravioletter Strahlung (UV) auf, die mit starken Hautläsionen und einem erhöhten Hautkrebsrisiko verbunden sind. Es gibt derzeit keine Behandlung, mit der die Krankheit geheilt werden kann. Die Betreu- ung der Patienten beschränkt sich auf die Be- handlung der Symptome.
Metronidazol (welches in der Schweiz in verschiedenen Darreichungsformen und unter verschiedenen Handelsnamen wie z.B. Flagyl, Arilin, Nidazea, Perilox, Rosalex, Rozex, und generischen Metronidazolen auf dem Markt ist) gehört zur Gruppe der Nitroimidazole. Es wirkt gegen die meisten strikt anaeroben Bakterien sowie gegen Protozoen. Die antibakterielle und antiparasitäre Wirkung von Metronidazol beruht auf einer Hemmung der Synthese von Nukleinsäuren bei einer dafür empfindlichen Gruppe von Bakterien und Protozoen. Die systemische Anwendung von Metronidazol ist bei der Behandlung von Infektionen indiziert, falls der Verdacht oder der Nachweis für anaerobe Bakterien besteht, wobei das Wirkungsspektrum von Metronidazol zu berücksichtigen ist. Metronidazol kann zudem bei einer Amöbeninfektion (von Darm oder Leber), Trichomonas-Infektionen der Harnwege, Infektionen mit Gardnerella vaginalis und Giardiasis angewendet werden.
Leider geht aus der Mitteilung der Swissmedic nicht hervor, wieviele der Patienten mit dem Cockayne-Syndrom  von dieser schweren Lebertoxizität unter Metronidazol betroffen sind. Ebenso wird nicht darauf eingegangen, ob die Carrier der ERCC6- und ERCC8-Gene per se eine genetische Prädisposition für schwere Lebertoxizitäten, möglicherweise auch auch mit anderen Arzneimitteln, aufweisen. Die Informationen wären wichtig, um die Abschätzung des von Swissmedic angesprochenen Risiko-Nutzen-Verhältnisses sinnvoll und für den Patienten nachhaltig zu gestalten. Sollte sich herausstellen, dass nahezu alle Angehörigen (dh., Penetranz gegen 100%) der Patienten-Gruppe mit Cockayne-Syndrom die schwerwiegende Lebertoxizität unter Metronidazol entwickeln, müssten die Behörden schlichtweg eine Kontraindikation von Metronidazol in der Patientengruppe mit Cockayne-Syndrom aussprechen, zum Schutze dieser Individuen. Sollte die angesprochen Penetranz hingegen nicht so hoch sein, wären nach weiteren Genetik-basierten Untersuchungen und Validation der resultierenden Behandlungs-Phenotypen dieser Patienten-Gruppe komprehensives genetisches Testen vor Behandlung individueller Cockayne-Syndrom Patienten mit Metronidazol angesagt und zwingend zu empfehlen. Moderne Pharmakovigilanz sollte dies leisten können, und Behörden sollten zu Schutze von Patienten, auch auf dem individuellen Niveau, pro-aktiv sein und viel mehr Verantwortung übernehmen.
 
Share
Posted in Behördliche Mitteilung, Genetische Prädisposition, Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, Pharmakogenetik & Der Einzelne Patient, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , , , , , , , , , ,

Gibt es Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo)?

27. Mai 2017 – Der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)  wurde der Fall einer 62-jährigen Patientin berichtet, die wegen eines fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit Nivolumab (Opdivo) behandelt wurde und eine schwere Agranulozytose entwickelt hat.
Bei der Agranulozytose handelt es sich um eine starke Verminderung der Granulozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), auf unter 500 Zellen/µl Blut. Häufigste Ursache einer Agranulozytose ist eine Unverträglichkeitsreaktion auf bestimmte Medikamente, oft Analgetika, Antipyretika, Neuroleptika, Thyreostatika oder Sulfonamide. Seltener ist eine Störung der Blutbildung im Knochenmark, zum Beispiel durch maligne Tumoren, aplastische Anämien und Einnahme von Chemotherapeutika. Die wichtigsten auslösenden Medikamente der Agranulozytose sind Metamizol (Agranulozytoserisiko nach neueren Daten 1:1700), Clozapin, Clomipramin, TiclopidinCarbimazol, Thiamazol, Sulfasalazin, CotrimoxazolCarbamazepin, und Perchlorat. Die Einnahme von Levamisol (beispielsweise als Streckmittel in Kokain aufgrund des ähnlichen Aussehens und angeblicher Wirkungsverlängerung) kann eine Agranulozytose herbeiführen, wenn das Histokompatibilitäts-Antigen HLA-B27 vorhanden ist.
Im vorliegenden Falle wird zum ersten Male für Nivolumab (Opdivo) eine schwerwiegende Agranulozytose gemeldet. Zuvor waren in den die Zulassung begründenden Studien zu Nivolumab sind keine Agranulozytosen beobachtet worden. Eine ähnliche Nebenwirkung wie im oben beschriebenen Fall bei einer 74-jährigen Patientin mit NSCLC wurde kürzlich publiziert. Das Paul-Ehrlich-Institut hat kürzlich im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit über insgesamt zehn Spontanmeldungen von Agranulozytosen oder Panzytopenien unter den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda) und Ipilimumab (Yervoyberichtet und bewertet diese Fälle zum jetzigen Zeitpunkt als potenzielles Risikosignal. In der Nebenwirkungsdatenbank der europäischen Arzneimittelbehörde EMA sind aktuell unter Nivolumab (Opdivo) etwa 7500 Verdachtsfälle von Nebenwirkungen erfasst, darunter wird zwölfmal über eine Agranulozytose berichtet. Ebenso sind in der globalen WHO Pharmakovigilanzdatenbank (VigiAcess) unter Nivolumab (Opdivo) momentan 19 Fälle zu Pancytopenie, 9 Fälle zu Leukopenie, und 8 Fälle zu Agranulozytose registriert.
Momentan gibt es (noch) keine molekulare Erklärung, wie Nivolumab (Opdivo) eine schwerwiegende Agranulozytose bei betroffenen Patienten / Patientinnen hervorrufen könnte. Dies wird die Aufgabe weitere Forschung sein. Nivolumab (Opdivo) ist ein monoklonaler Antikörper und gehört zur Gruppe der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Es bindet an den Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor (PD-1) und blockiert so die Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2. Der PD-1-Rezeptor wird u. a. auf aktivierten T- und B-Zellen sowie auf natürlichen Killerzellen exprimiert. Er „bremst“ als negativer Regulator die T-Zellaktivität. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von antigen präsentierenden Zellen sowie von Tumorzellen exprimiert. Der Tumor kann sich durch Bindung von PDL1/L2 an den PD-1-Rezeptor einer Immunreaktion entziehen. Nivolumab (Opdivo) führt durch die Blockierung dieser Bindung zu einer Potenzierung der T-Zell-Reaktion einschließlich der Tumorabwehrreaktion. Da jedoch Nivolumab (Opdivo) als Checkpoint-Inhibitor in die Immuneregulation gegenüber Tumoren eingreift, und da das Histokompatibilitäts-Antigen HLA-B27 zumindest im Falle des Levamisol ein Risiko-Gen für die Entstehung einer Agranulozytose darstellt, wäre es sehr interessant zu prüfen, ob die Fälle mit Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo) eine Immunkomponente aufweisen und ob eventuell Patienten / Patientinnen, welche HLA-B27 tragen, speziell gefährdet sind.
Klinisch ist Nivolumab (Opdivo) derzeit zugelassen zur Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Stadien des malignen Melanoms, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, Nierenzellkarzinoms und des klassischen Hodgkin-Lymphoms. Eine Reihe von Nebenwirkungen von Nivolumab (Opdivo) erklärt sich durch die Induktion einer überschießenden Immunreaktion. Diese kann sich gegen verschiedene Organe und Gewebe richten und führt beispielsweise zur Pneumonitis, Myokarditis, Colitis, Hepatitis, Nephritis und / oder zu immunvermittelten Endokrinopathien.
Share
Posted in Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, Thasso Post, Theragenomische Medizin, Unerwünschte Arzneimittel Nebenwirkungen
Tags: , , , , ,

Tödliches Nichtwissen: Bauchaortenaneurisma als stiller Killer

14. Mai 2017 – Aus der (medizinischen) Gesichte wissen wir, dass Albert Einstein, Thomas Mann, und Charles de Gaulle daran gestorben sind:  Bauchaortenaneurysma. Alle drei Männer erlitten eine Ruptur ihres Bauchaortenaneurysmas, welche zu ihrem Tode führte. Daraus abzuleiten, dass besonders sehr bekannte Männer gefährdet sind, wäre zwar falsch, dass es aber überwiegend Männer trifft (etwa 5 mal häufiger als Frauen), ist richtig. Ebenso könnte zutreffen, dass weder die drei Männer noch ihre behandelnden Ärzte von der drohenden lebensgefährlichen Gefahr wussten.
Die genaue Zahl der Menschen, welche an einem Bauchaortenaneurysma leiden, bleibt offen. Vage Vermutungen gehen davon aus , dass in der Europäischen Union etwa 700.000 Menschen an einem Bauchaortenaneurysma erkrankt sind. Da die Erkrankung in der Regel, wenn überhaupt, im besten Falle zu unspezifischen Symptomen, wie z.B. unspezifische Bauchschmerzen führt, muss von einer relativ hohen Dunkelziffer von Betroffenen ausgegangen werden, welche nicht von ihrer Erkrankung wissen. Insgesamt liegt die geschätzte Inzidenz der Erkrankung bei über 65-Jährigen bei etwa 4 bis 8 Prozent. Das Nichtwissen über die eigene Krankheit  könnte in der Folge die hohe Mortalitätsrate erklären; nicht umsonst wird diese Gefäßanomalie als “stiller Killer” (silent killer) bezeichnet.
Wichtigster Risikofaktor ist das Rauchen, so sind 80% der Patienten Raucher. Ein weiterer Risikofaktor ist eine positive Familienanamnese. Der maximale Durchmesser korreliert sehr gut mit dem Risiko einer Ruptur des Aneurysma. Bei einem Durchmesser zwischen 3 und 4 Zentimetern, wird das Risiko noch relativ moderat eingeschätzt.. Steigt der Durchmesser auf 5 oder 5,5 Zentimeter, dann steigt das Risiko für eine Ruptur sehr deutlich an, nämlich bis zu einem 5-Jahresrisiko von 24 bis zu 40 Prozent. Amerikanische Studie schätzen die Mortalitätsraten auf 50 bis 80% bei noch grösseren Aneurysma und bei zunehmendem Alter der Patienten.
Vorsorgliches Screening wäre wohl angesagt gegen die hohe Dunkelziffer: Idealerweise sollten alle Männer über 65 Jahre systematisch vorsorglich untersucht werden. Ebenso Frauen, welche  über 65 Jahre sind und eine Raucheranamnese haben. Ein Ultraschall-Verfahren wäre da zweckmässig, leicht durchführbar, nicht invasiv, und kostengünstig. Eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse gab bisher leider nicht. Sollte sich dies nicht in Kürze ändern, wird die lebensbedrohliche Erkrankung weiterhin nur durch Zufall entdeckt und diagnostiziert werden, dies vor allem im Laufe von bildgebenden Untersuchungen im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen. Das bleibt eher gefährlich und bedenklich.   Neben medikamentöser Behandlung ist in der Regel  ein operatives Eingreifen nötig; gültige ärztliche Leitlinien empfehlen ein operatives Vorgehen bei einem Durchmesser der Bauchaorta von mehr als 55 mm bzw. wenn der Durchmesser um mindestens 10 mm pro Jahr zunimmt. Es stehen zwei Verfahren zur Verfügung: die offene Operation, bei der eine künstliche Gefäßprothese in die Bauaorta eingenäht wird, oder das endovaskuläre Einbringen (EVAR) eines Stentgrafts. Dabei wird EVAR als sicheres Verfahren angesehen, welches aber nur an Zentren mit entsprechender Expertise erfolgen sollte. Bei Patienten mit nicht rupturiertem Aneurysma ist das Verfahren gegenüber der offenen Operation günstiger, und die 30-Tages-Mortalität ist gering(er).
Share
Posted in Fallbeispiel, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , ,

Pembrolizumab (Keytruda): Vorkommen fataler Hautreaktionen

10. Mai 2017 – Swissmedic, das Schweizerische Heilmittelinstitut, informiert uns heute mittels eines “Dear Health Care Provider Letter” (DHPC), in Zusammenarbeit mit der Inhaberin der Marktzulassung, dass bei der Anwendung von Pembrolizumab (Keytruda) ein tödlicher Fall von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und ein tödlicher Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) aufgetreten sind.

Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN)

In der Schweiz ist Pembrolizumab (Keytruda) als Monotherapie zugelassen a) zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen, und b) zur Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen, metastasierten nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in genau definierten Situationen. Pembrolizumab (Keytruda) ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor, im Speziellen ein PD-1-Inhibitor,

Gemäss der  Zulassungsinhaberin MSD Merck Sharp & Dohme AG (MSD) wurde kürzlich eine Überprüfung der Fälle von SJS und TEN durchgeführt, die mit Pembrolizumab (Keytruda) in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet wurden. Es gab 8 Fälle von SJS (6 in klinischen Studien und 2 nach Markteinführung) und 2 Fälle von TEN (beide nach Markteinführung). Alle berichteten Fälle waren schwerwiegend. Je ein Fall von SJS und TEN waren tödlich. Ungefähr 11‘000 Patienten wurden mit Pembrolizumab (Keytruda) in klinischen Studien behandelt und ungefähr 27‘000 Patienten nach Markteinführung. Nach Beurteilung der Gesamtheit der Daten und aufgrund des Schweregrads der Diagnose, ist MSD zum Schluss gekommen, dass ein möglicher Zusammenhang zwischen der Pembrolizumab (Keytruda) Therapie und dem Auftreten von SJS/TEN besteht.

 Aufgrund dieser Überprüfung wird die Fachinformation von Pembrolizumab (Keytruda) gemäss den obenerwähnten Empfehlungen aufdatiert. Die jeweils aktuellste Fachinformation zu Pembrolizumab (Keytruda) wird auf “http://www.swissmedicinfo.ch” publiziert, und die aus dieser Mitteilung resultierenden Empfehlungen an die behandelnden Ärzte sind folgende:

  • Beraten Sie die Patienten hinsichtlich der Risiken und des Nutzens von Pembrolizumab (Keytruda), einschliesslich der Risiken von SJS und TEN.
  • Bei Anzeichen und Symptomen von SJS oder TEN setzen Sie Pembrolizumab (Keytruda) sofort aus und überweisen Sie den Patienten umgehend zur Abklärung und Behandlung an den Spezialisten.
  • TEN und SJS sind charakterisiert durch empfindliche erythematöse Flecken, die sich zu Blasen und Hautablösungen entwickeln. Typisch ist eine Mitbeteiligung der Schleimhäute. Der Hautmanifestation geht oft eine Phase mit Photophobie, Infektionssymptomen und Fieber voraus.
  • Setzen Sie Pembrolizumab (Keytruda) dauerhaft ab, wenn SJS oder TEN bei einem Patienten bestätigt wird.
Im Zeitalter der theragenomischen und personalisiertrn Medizin wäre es nun sehr interessant und hilfreich zu wissen, ob die betroffenen Patienten Träger genetischer Prädispositionen für das Auftreten dieser schwerwiegenden Formen von SJS und TEN waren. Es ist bekannt, dass Patienten, welche Träger des HLA-B*5701 Alleles sind, z.B. mit Abacavir (Ziagen) nicht behandelt werden dürfen, da sie unweigerlich SJS und TEN, darunter fatale Fälle, entwickeln. Ebenso sind Patienten welche aus China, Südost-Asien und Indien stammen gehäuft Träger des  HLA-B*1502 Alleles, welches  für ein erhöhtes SJS- und TEN-Risiko nach Behandlung dieser Patienten mit einer Reihe von Arzneimitteln, z.B. Carbamazepin (Tegretol), verantwortlich ist. Sowohl als behandelter Arzt wie auch als Patient/Patientin würde man von einer modernen DHPC-Mitteilung erwarten, dass sie solche vitale Information enthält, welche im vorliegenden Falle zur prospektiven Identifikation von Patienten / Patientinnen mit hohem Risiko für SJS und TEN nach Behandlung mit Pembrolizumab (Keytruda) beitragen könnte.
Share
Posted in Behördliche Mitteilung, Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, Thasso Post, Theragenomische Medizin
Tags: , , , , , ,

Personalisierte Medizin per se schütz nicht vor schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen

25. April 2017 – Personalisierte Medizin per se schütz nicht vor schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für Patienten / Patientinnen welche eine sogenannte personalisierte (gezielte) Therapie erhalten. Die Informationen und Bewerbungen rund um Arzneimittel welche personalisierte und gezielte Therapien erlauben, könnten nämlich leicht den Eindruck erwecken, dass diese Therapien effektiv und ohne Nebenwirkungen seien. Dieser Eindruck ist definitiv nicht zutreffend. Effektiv ja (in gewissen Patienten), aber auch mit möglichen gravierenden Nebenwirkungen (in gewissen Patienten).
Ein gutes Beispiel für diesen therapeutischen Sachverhalt, welches allerdings für viele andere steht, ist Cobimetinib (Cotellic). Cobimetinib (Cotellic) ist für die Anwendung in Kombination mit Vemurafenib (Zelboraf) zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF­ V600-Mutation

Schwere Rhabdomyolyse

zugelassen, unter anderem in der EU durch die EMA, in der Schweiz durch Swissmedic, und den USA durch die FDA. Damit wird dieses Arzneimittel gezielt und personalisiert bei Patienten eingesetzt, welche an den angesprochenen Formen von Melanoma leiden, im speziellen an solchen mit BRAF V 600 Mutationen. Ohne Zweifel sind Cobimetinib (Cotellic) basierende Therapien bei ansprechenden Patienten erfolgreich.
Wie jedoch der eben verschickte Rote-Hand-Brief des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zeigt, ruft Cobimetinib (Cotellic) auch schwerwiegende Arzneimittelnebenwirkungen hervor. Gemäss der Mitteilung der Zulassungsinhaberin, welche in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem BfArM erstellt wurde, handelt es sich dabei um schwere Blutungen (auch intrakranielle Blutungen) und um Rhabdomyolyse wie folgt:
Schwere Blutungen
  • Schwere Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, wurden bei Patienten, die mit Cobimetinib (Cotellic) in klinischen Studien und nach der Markteinführung behandelt wurden, berichtet.
  • Die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) sollte bei Grad 3 oder Grad 4 Blutungsereignissen unterbrochen werden und nach Auftreten von Grad 4 Ereignissen oder zerebralen Blutungen, die auf Cobimetinib (Cotellic) zurückgeführt werden, dauerhaft abgesetzt werden. Die Entscheidung für eine Wiederaufnahme der Behandlung nach Grad 3 Blutungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Sofern klinisch indiziert, kann die Gabe von Vemurafenib (Zelboraf) während einer Unterbrechung der Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) fortgesetzt werden.
  • Bei der Anwendung von Cobimetinib (Cotellic) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Blutungen, wie Hirnmetastasen, und/oder bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien.
Rhabdomyolyse
  • Über Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen wurde bei Patienten berichtet, die mit Cobimetinib (Cotellic) in klinischen Studien und nach der Markteinführung behandelt wurden.
Gemäss der Mitteilung müssen folgende klinischen Massnahmen im Umgang Cobimetinib (Cotellic) zwingend beachtet werden:
  • Vor Behandlungsbeginn sollten die Serum-CPK- und Kreatinin-Spiegel bestimmt und danach während der Behandlung monatlich bzw. wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei erhöhten Serum-CPK-Spiegeln ist zu prüfen, ob Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursachen vorliegen.
  • Bei Auftreten asymptomatischer CPK-Erhöhungen von kleiner oder gleich Grad 3 und Ausschluss einer Rhabdomyolyse ist keine Dosisanpassung von Cobimetinib (Cotellic) erforderlich.
  • Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse, symptomatischen CPK-Erhöhungen oder asymptomatischen CPK-Erhöhungen von Grad 4 sollte die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) unterbrochen werden.
  • Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Verbesserung erreicht werden kann, muss die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) dauerhaft abgesetzt werden.
  • Wenn sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Grad verbessert hat, kann die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) unter engmaschiger Kontrolle mit einer um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Die Behandlung mit Vemurafenib (Zelboraf) kann fortgeführt werden, während die Dosierung von Cobimetinib (Cotellic) angepasst wird.
Hintergrundinformationen zu Blutungsereignissen zeigen, dass das Auftreten von Blutungen eine bekannte Nebenwirkung von Cobimetinib (Cotellic) ist. Bei der Auswertung von Unbedenklichkeitsberichten für den Zeitraum nach der Markteinführung und den Daten laufender klinischer Studien wurden weitere schwere Blutungsereignisse bei Anwendung von Cobimetinib (Cotellic) beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse lagen bei einer geschätzten Gesamtzahl von 2’817 mit Cobimetinib (Cotellic) behandelten Patienten insgesamt dreißig Fallberichte über schwere Blutungen vor. Dazu zählen auch intrakranielle Blutungen sowie gastrointestinale Hämorrhagien. In den meisten Fällen schwerer Blutungen hatten die betreffenden Patienten zusätzliche Risikofaktoren für Blutungen wie z. B. Metastasen im zentralen Nervensystem, gastrointestinale Vorerkrankungen und/oder Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien.
Hintergrundinformationen zu Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen zeigen, dass das Auftreten einer Rhabdomyolyse erstmals bei jeweils einem Patienten aus den beiden Behandlungsarmen der Studie GO28141 (Cobimetinib (Cotellic) plus Vemurafenib (Zelboraf) vs. Placebo plus Vemurafenib (Zelboraf)) berichtet wurden. Seither wurde im Zeitraum nach der Markteinführung sowie in anderen laufenden klinischen Studien über weitere Fälle von Rhabdomyolyse berichtet.
 
 
▼ Es ist hier auch wichtig zu wissen, dass Cobimetinib (Cotellic) vorläufig einer zusätzlichen europaweiten Überwachung unterliegt (schwarzes Dreieck). Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Daher sollten und können sie, auch als Patient /Patientin, beobachtete Nebenwirkungen bitte ohne Umschweife an <grenzach.drug_safety@roche.com> oder per Fax an +49 7624 14 3183 melden.
Share
Posted in Allelische Variante, Gravierende Unerwünschte Nebenwirkung, Personalisierte Medizin, Thasso Post, Theragenomische Medizin, Unerwünschte Arzneimittel Nebenwirkungen
Tags: , , , , , , , , ,

thasso: conditions

thasso post magazin

View my Flipboard Magazine.

follow thasso

Facebooktwittergoogle_pluslinkedinrssyoutubeby feather

subscribe to thasso post

By signing up, you agree to our Terms of Service and Privacy Policy.

thasso: categories

thasso: archives

thasso: tweets

thasso chat / kommentare

You must be a registered user to participate in this chat.