Biomarker-basierte Therapie mit Larotrectinib für alle Krebsarten?

10. Juni 2017 – Es ist nur ein paar Tage seit die Amerikanische Food & Drug Administration (FDA) zum ersten Mal eine Krebsbehandlung für jeden soliden Tumor, unabhängig von der ursprünglichen Lage oder Herkunft des Tumors, zugelassen hat. Dies, solange der betroffenen Tumor ein spezifisches genetisches Merkmal trägt (dh, einen bestimmten Biomarker).  So qualifiziert das Vorliegen von einem der zwei Biomarker, welche als © oder Mismatch-Reparatur-defiziente (dMMR) bezeichnet werden, unter bestimmten Bedingungen Tumore für die Behandlung mit Pembrolizumab (Keytruda); dies ist gleichbedeutend mit einer grossen Erweiterung der bisherigen klinischen Indikationen für Pembrolizumab (Keytruda).

Larotrectinib, eine kleine organische Verbindung mit zwei stereochemischen Zentren.

Beim diesjährigen Treffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde ein weiteres Molekül vorgestellt (Abstrakt LBA2501), welches diesem Weg der Biomarker-basierten zielgerichteten Behandlung von Tumoren folgen könnte, d..h., unabhängig vom ursprünglichen Entstehungsortes des Tumors. Die Teilnehmer von ASCO und die berichtenden Medien bezeichneten Larotrectinib, welches bemerkenswerte Effekte in jeder getesteten Krebsart zeigt, als die erste “orale Tumor-Agnostische Therapie“. In der Tat, während Pembrolizumab (Keytruda) eine Immuntherapie ist und intravenös verabreicht wird, wird das neue Larotrectinib  oral eingenommen.
Larotrectinib, ein kleines organisches Molekül, ist selektiv für Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK) Fusionen, welche  in einer Reihe von sowohl häufiger wie seltenerKrebsarten gefunden werden. Laut dem Hauptautor der Studie, Dr. David Hyman, hat Larotrectinib hohe Response-Raten in allen 17 bisher getesteten Tumor-Typen gezeigt. So betrug die Gesamtreaktionsrate 76%, und vollständige Reaktionen (Remissionen) wurden bei 12% der Patienten beobachtet, Alle diese Patienten litten an fortgeschrittene Krebsarten. Dr. Hyman präsentierte die Ergebnisse von 55 Patienten mit TRK-Fusionen, die in drei laufenden Phase-1- und Phase-2-Studien untersucht wurden. Alle Patienten (12 Kinder und 43 Erwachsene) hatten lokal fortgeschrittene oder metastatischen Krebs, einschließlich Dickdarm, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Speichel und Magen-Darm-Krebs, sowie Melanom und Sarkom. Hier finden sie die Informationen zu den angesprochenen klinischen Studien unter NCT02576431, NCT02122913 und NCT02637687.
Nach Dr. Hyman sind TRK Fusionen selten, treten aber in vielen verschiedenen Krebsarten auf. Der Einsatz von Sequenztechniken mit hoher Durchsatzrate bei mehreren Tumortypen hat im Verlaufe der letzten Jahre NTRK1-, NTRK2- und NTRK3-Gen-Umlagerungen identifiziert, die neuartige onkogene Fusionen in 19 verschiedenen Tumortypen kodieren. Vor etwa dreissig Jahren wurde erstmals das Onkogen Trk (damals als oncD bezeichnet) beschrieben, welches die TPM3-NTRK1 Genfusion kodiert. Viele Jahre später, im Zeitalter der Präzisionsmedizin, dient dieses Onkogen als Biomarker für Tumore welche mit Larotrectinib behandelbar sind.
Es wird interessant sein, laufenden klinischen Studien (siehe oben) wie auch aus der Anwendung von Larotrectinib nach dessen Zulassung in der generalisierten Patientenpopulation zu lernen, wie viele der Patienten, welche Träger diese Biomarkers sind, tatsächlich auf die Larotrektinib-Behandlung mit voller oder teilweiser Remissionen reagieren. Es wird auch interessant sein zu lernen, wie andere, möglicherweise genetische, Marker, den Behandlungserfolg beeinflussen werden. Da Larotrectinib eine kleine Verbindung ist, welche oral eingenommen wird, könnte z.B. die Bioverfügbarkeit ein wichtiger Faktor der Wirksamkeit sein. Der Stoffwechsel und die Disposition von Larotrectinib können von einem Patienten zum nächsten stark variieren, basierend auf Variationen in Genen, die für metabolisierende Enzyme und Arzneimitteltransporter kodieren.
Es ist gut vorstellbar, dass der erfolgreich behandelte Patient nicht nur den TRK-Fusion Biomarker trägt, sondern eine Reihe weitere, günstiger genetischer Marker. Ebenso ist es vorstellbar, dass Patienten, welche unter Larotectinib keinen Therapie-Erfolg zeigen, Patienten, welche schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen unter Larotectinib entwickeln, und Patienten, welche Resistenzen gegenüber Larotectinib entwickeln, spezifische prädisponierende genetische Profile aufweisen. Solche Information könnte künftig, neben dem Vorhandensein des TRK-Fusion Biomarkers, zur Selektion der geeigneten Therapie für Patienten mit Tumoren irgendwelcher Herkunft dienen. Dazu werden die Daten von viel mehr Patienten als von 55 Patienten, wie hier besprochen, nötig sein.
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Metronidazol: Risiko schwerer Hepatotoxizität beim Cockayne-Syndrom

03 Juni 2017 – Wie wir dem neuesten Newsletter der Pharmakovigilanz der Swissmedic, dem Schweizerischen Heilmittelinstitut entnehmen können, hält es Swissmedic für angebracht, betroffene medizinische Fachpersonen über das Risiko schwerer hepatotoxischer Reaktionen zu informieren, die bald nach Beginn einer systemischen Behandlung mit Metronidazol bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom auftraten.
Gemäss Swissmedic darf bei diesen Patienten Metronidazol nur nach einer sorgfältigen Evaluation des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und nur dann angewendet werden, wenn keine alternative Behandlung zur Verfügung steht. Bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom kann schon kurz nach Beginn einer systemischen Verabreichung von Metronidazol zu Fällen schwerer Hepatotoxizität/akuter Leberinsuffizienz, auch mit tödlichem Verlauf, kommen. Daher sind bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom vor, während und nach der Behandlung mit Metronidazol Leberfunktionstests durchzuführen, bis die normalen Leberfunktionen wiederhergestellt oder die Zielwerte erreicht sind. Falls sich während der Behandlung deutlich erhöhte Leberwerte ergeben, muss die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit dem Cockayne-Syndrom sind darauf hinzuweisen, dass sie ihrem behandelnden Arzt jegliche Anzeichen einer beeinträchtigten Leberfunktion unverzüglich und zwingend melden müssen. Dazu gehören Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Unwohlsein, Erschöpfung, Gelbsucht, dunkler Urin, entfärbter Stuhl oder Juckreiz. Die Metronidazol-Behandlung ist in diesem Fall abzubrechen.

Cockayne-Syndrom

Das Cockayne-Syndrom (CS) ist eine seltene Krankheit, deren Prävalenz in Europa bei schätzungsweise einem Betroffenen pro 200’000 Geburten liegt. Es handelt sich um eine Erbkrankheit, deren Ursache für Cockayne B eine Mutation des ERCC6-Gens (auf Chromosom 10) und für Cockayne A eine Mutation des ERCC8-Gens (auf Chromosom 5) sind, die eine Anomalie des DNA-Reparatursystems und der DNA-Dekodierung (Transkription) zur Folge hat. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt und kann sowohl bei Knaben als auch bei Mädchen auftreten. Das Cockayne-Syndrom zeigt sich klinisch durch Wachstumsstörungen, ein unterschiedlich ausgeprägtes intellektuelles Defizit, motorische Schwierigkeiten (neurologische Störungen) und eine Beeinträchtigung des Seh- und Hörvermögens. Die Kinder haben ein Gesicht, das vorzeitig gealtert scheint und sind auffallend mager (Kachexie). Die Symptome sind verschieden stark ausge- prägt und können in unterschiedlichem Alter auftreten.
Die häufigste Form des CS, die sogenannte klassische Form (Typ I), tritt während des ersten Lebensjahres mit Wachstumsverzögerung und neurologischen Störungen in Erscheinung, dann mit einer Verschlechterung des Seh- und Hörvermögens. Es gibt auch Fälle mit früherem Beginn und schwererem Verlauf (Typ II), wobei Augenanomalien und neurologische Störungen bereits ab Geburt auftreten. Schliesslich gibt es auch Fälle mit später auftretenden und weniger stark ausgeprägten Symptomen (Typ III). Das COFS-Syndrom (Zerebro-okulo-fazio-skelettales Syndrom) gehört zur bereits pränatal auftretenden klinischen Extremform des CS und ist durch sehr starke Missbildungen des Gehirns (Mikrozephalie), der Augen (Mikrophthalmie und Katarakt) und der Gelenke (Arthrogryposis multiplex congenita) gekennzeichnet. Bei einer weiteren Form des Cockayne-Syndroms treten alle Symptome des Syndroms zusammen mit Xeroderma pigmentosum und einer extremen Empfindlichkeit der Haut und der Augen gegenüber ultravioletter Strahlung (UV) auf, die mit starken Hautläsionen und einem erhöhten Hautkrebsrisiko verbunden sind. Es gibt derzeit keine Behandlung, mit der die Krankheit geheilt werden kann. Die Betreu- ung der Patienten beschränkt sich auf die Be- handlung der Symptome.
Metronidazol (welches in der Schweiz in verschiedenen Darreichungsformen und unter verschiedenen Handelsnamen wie z.B. Flagyl, Arilin, Nidazea, Perilox, Rosalex, Rozex, und generischen Metronidazolen auf dem Markt ist) gehört zur Gruppe der Nitroimidazole. Es wirkt gegen die meisten strikt anaeroben Bakterien sowie gegen Protozoen. Die antibakterielle und antiparasitäre Wirkung von Metronidazol beruht auf einer Hemmung der Synthese von Nukleinsäuren bei einer dafür empfindlichen Gruppe von Bakterien und Protozoen. Die systemische Anwendung von Metronidazol ist bei der Behandlung von Infektionen indiziert, falls der Verdacht oder der Nachweis für anaerobe Bakterien besteht, wobei das Wirkungsspektrum von Metronidazol zu berücksichtigen ist. Metronidazol kann zudem bei einer Amöbeninfektion (von Darm oder Leber), Trichomonas-Infektionen der Harnwege, Infektionen mit Gardnerella vaginalis und Giardiasis angewendet werden.
Leider geht aus der Mitteilung der Swissmedic nicht hervor, wieviele der Patienten mit dem Cockayne-Syndrom  von dieser schweren Lebertoxizität unter Metronidazol betroffen sind. Ebenso wird nicht darauf eingegangen, ob die Carrier der ERCC6- und ERCC8-Gene per se eine genetische Prädisposition für schwere Lebertoxizitäten, möglicherweise auch auch mit anderen Arzneimitteln, aufweisen. Die Informationen wären wichtig, um die Abschätzung des von Swissmedic angesprochenen Risiko-Nutzen-Verhältnisses sinnvoll und für den Patienten nachhaltig zu gestalten. Sollte sich herausstellen, dass nahezu alle Angehörigen (dh., Penetranz gegen 100%) der Patienten-Gruppe mit Cockayne-Syndrom die schwerwiegende Lebertoxizität unter Metronidazol entwickeln, müssten die Behörden schlichtweg eine Kontraindikation von Metronidazol in der Patientengruppe mit Cockayne-Syndrom aussprechen, zum Schutze dieser Individuen. Sollte die angesprochen Penetranz hingegen nicht so hoch sein, wären nach weiteren Genetik-basierten Untersuchungen und Validation der resultierenden Behandlungs-Phenotypen dieser Patienten-Gruppe komprehensives genetisches Testen vor Behandlung individueller Cockayne-Syndrom Patienten mit Metronidazol angesagt und zwingend zu empfehlen. Moderne Pharmakovigilanz sollte dies leisten können, und Behörden sollten zu Schutze von Patienten, auch auf dem individuellen Niveau, pro-aktiv sein und viel mehr Verantwortung übernehmen.
 
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Gibt es Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo)?

27. Mai 2017 – Der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)  wurde der Fall einer 62-jährigen Patientin berichtet, die wegen eines fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit Nivolumab (Opdivo) behandelt wurde und eine schwere Agranulozytose entwickelt hat.
Bei der Agranulozytose handelt es sich um eine starke Verminderung der Granulozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), auf unter 500 Zellen/µl Blut. Häufigste Ursache einer Agranulozytose ist eine Unverträglichkeitsreaktion auf bestimmte Medikamente, oft Analgetika, Antipyretika, Neuroleptika, Thyreostatika oder Sulfonamide. Seltener ist eine Störung der Blutbildung im Knochenmark, zum Beispiel durch maligne Tumoren, aplastische Anämien und Einnahme von Chemotherapeutika. Die wichtigsten auslösenden Medikamente der Agranulozytose sind Metamizol (Agranulozytoserisiko nach neueren Daten 1:1700), Clozapin, Clomipramin, TiclopidinCarbimazol, Thiamazol, Sulfasalazin, CotrimoxazolCarbamazepin, und Perchlorat. Die Einnahme von Levamisol (beispielsweise als Streckmittel in Kokain aufgrund des ähnlichen Aussehens und angeblicher Wirkungsverlängerung) kann eine Agranulozytose herbeiführen, wenn das Histokompatibilitäts-Antigen HLA-B27 vorhanden ist.
Im vorliegenden Falle wird zum ersten Male für Nivolumab (Opdivo) eine schwerwiegende Agranulozytose gemeldet. Zuvor waren in den die Zulassung begründenden Studien zu Nivolumab sind keine Agranulozytosen beobachtet worden. Eine ähnliche Nebenwirkung wie im oben beschriebenen Fall bei einer 74-jährigen Patientin mit NSCLC wurde kürzlich publiziert. Das Paul-Ehrlich-Institut hat kürzlich im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit über insgesamt zehn Spontanmeldungen von Agranulozytosen oder Panzytopenien unter den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda) und Ipilimumab (Yervoyberichtet und bewertet diese Fälle zum jetzigen Zeitpunkt als potenzielles Risikosignal. In der Nebenwirkungsdatenbank der europäischen Arzneimittelbehörde EMA sind aktuell unter Nivolumab (Opdivo) etwa 7500 Verdachtsfälle von Nebenwirkungen erfasst, darunter wird zwölfmal über eine Agranulozytose berichtet. Ebenso sind in der globalen WHO Pharmakovigilanzdatenbank (VigiAcess) unter Nivolumab (Opdivo) momentan 19 Fälle zu Pancytopenie, 9 Fälle zu Leukopenie, und 8 Fälle zu Agranulozytose registriert.
Momentan gibt es (noch) keine molekulare Erklärung, wie Nivolumab (Opdivo) eine schwerwiegende Agranulozytose bei betroffenen Patienten / Patientinnen hervorrufen könnte. Dies wird die Aufgabe weitere Forschung sein. Nivolumab (Opdivo) ist ein monoklonaler Antikörper und gehört zur Gruppe der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Es bindet an den Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor (PD-1) und blockiert so die Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2. Der PD-1-Rezeptor wird u. a. auf aktivierten T- und B-Zellen sowie auf natürlichen Killerzellen exprimiert. Er „bremst“ als negativer Regulator die T-Zellaktivität. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von antigen präsentierenden Zellen sowie von Tumorzellen exprimiert. Der Tumor kann sich durch Bindung von PDL1/L2 an den PD-1-Rezeptor einer Immunreaktion entziehen. Nivolumab (Opdivo) führt durch die Blockierung dieser Bindung zu einer Potenzierung der T-Zell-Reaktion einschließlich der Tumorabwehrreaktion. Da jedoch Nivolumab (Opdivo) als Checkpoint-Inhibitor in die Immuneregulation gegenüber Tumoren eingreift, und da das Histokompatibilitäts-Antigen HLA-B27 zumindest im Falle des Levamisol ein Risiko-Gen für die Entstehung einer Agranulozytose darstellt, wäre es sehr interessant zu prüfen, ob die Fälle mit Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo) eine Immunkomponente aufweisen und ob eventuell Patienten / Patientinnen, welche HLA-B27 tragen, speziell gefährdet sind.
Klinisch ist Nivolumab (Opdivo) derzeit zugelassen zur Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Stadien des malignen Melanoms, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, Nierenzellkarzinoms und des klassischen Hodgkin-Lymphoms. Eine Reihe von Nebenwirkungen von Nivolumab (Opdivo) erklärt sich durch die Induktion einer überschießenden Immunreaktion. Diese kann sich gegen verschiedene Organe und Gewebe richten und führt beispielsweise zur Pneumonitis, Myokarditis, Colitis, Hepatitis, Nephritis und / oder zu immunvermittelten Endokrinopathien.
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Tödliches Nichtwissen: Bauchaortenaneurisma als stiller Killer

14. Mai 2017 – Aus der (medizinischen) Gesichte wissen wir, dass Albert Einstein, Thomas Mann, und Charles de Gaulle daran gestorben sind:  Bauchaortenaneurysma. Alle drei Männer erlitten eine Ruptur ihres Bauchaortenaneurysmas, welche zu ihrem Tode führte. Daraus abzuleiten, dass besonders sehr bekannte Männer gefährdet sind, wäre zwar falsch, dass es aber überwiegend Männer trifft (etwa 5 mal häufiger als Frauen), ist richtig. Ebenso könnte zutreffen, dass weder die drei Männer noch ihre behandelnden Ärzte von der drohenden lebensgefährlichen Gefahr wussten.
Die genaue Zahl der Menschen, welche an einem Bauchaortenaneurysma leiden, bleibt offen. Vage Vermutungen gehen davon aus , dass in der Europäischen Union etwa 700.000 Menschen an einem Bauchaortenaneurysma erkrankt sind. Da die Erkrankung in der Regel, wenn überhaupt, im besten Falle zu unspezifischen Symptomen, wie z.B. unspezifische Bauchschmerzen führt, muss von einer relativ hohen Dunkelziffer von Betroffenen ausgegangen werden, welche nicht von ihrer Erkrankung wissen. Insgesamt liegt die geschätzte Inzidenz der Erkrankung bei über 65-Jährigen bei etwa 4 bis 8 Prozent. Das Nichtwissen über die eigene Krankheit  könnte in der Folge die hohe Mortalitätsrate erklären; nicht umsonst wird diese Gefäßanomalie als “stiller Killer” (silent killer) bezeichnet.
Wichtigster Risikofaktor ist das Rauchen, so sind 80% der Patienten Raucher. Ein weiterer Risikofaktor ist eine positive Familienanamnese. Der maximale Durchmesser korreliert sehr gut mit dem Risiko einer Ruptur des Aneurysma. Bei einem Durchmesser zwischen 3 und 4 Zentimetern, wird das Risiko noch relativ moderat eingeschätzt.. Steigt der Durchmesser auf 5 oder 5,5 Zentimeter, dann steigt das Risiko für eine Ruptur sehr deutlich an, nämlich bis zu einem 5-Jahresrisiko von 24 bis zu 40 Prozent. Amerikanische Studie schätzen die Mortalitätsraten auf 50 bis 80% bei noch grösseren Aneurysma und bei zunehmendem Alter der Patienten.
Vorsorgliches Screening wäre wohl angesagt gegen die hohe Dunkelziffer: Idealerweise sollten alle Männer über 65 Jahre systematisch vorsorglich untersucht werden. Ebenso Frauen, welche  über 65 Jahre sind und eine Raucheranamnese haben. Ein Ultraschall-Verfahren wäre da zweckmässig, leicht durchführbar, nicht invasiv, und kostengünstig. Eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse gab bisher leider nicht. Sollte sich dies nicht in Kürze ändern, wird die lebensbedrohliche Erkrankung weiterhin nur durch Zufall entdeckt und diagnostiziert werden, dies vor allem im Laufe von bildgebenden Untersuchungen im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen. Das bleibt eher gefährlich und bedenklich.   Neben medikamentöser Behandlung ist in der Regel  ein operatives Eingreifen nötig; gültige ärztliche Leitlinien empfehlen ein operatives Vorgehen bei einem Durchmesser der Bauchaorta von mehr als 55 mm bzw. wenn der Durchmesser um mindestens 10 mm pro Jahr zunimmt. Es stehen zwei Verfahren zur Verfügung: die offene Operation, bei der eine künstliche Gefäßprothese in die Bauaorta eingenäht wird, oder das endovaskuläre Einbringen (EVAR) eines Stentgrafts. Dabei wird EVAR als sicheres Verfahren angesehen, welches aber nur an Zentren mit entsprechender Expertise erfolgen sollte. Bei Patienten mit nicht rupturiertem Aneurysma ist das Verfahren gegenüber der offenen Operation günstiger, und die 30-Tages-Mortalität ist gering(er).
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Pembrolizumab (Keytruda): Vorkommen fataler Hautreaktionen

10. Mai 2017 – Swissmedic, das Schweizerische Heilmittelinstitut, informiert uns heute mittels eines “Dear Health Care Provider Letter” (DHPC), in Zusammenarbeit mit der Inhaberin der Marktzulassung, dass bei der Anwendung von Pembrolizumab (Keytruda) ein tödlicher Fall von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und ein tödlicher Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) aufgetreten sind.

Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN)

In der Schweiz ist Pembrolizumab (Keytruda) als Monotherapie zugelassen a) zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen, und b) zur Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen, metastasierten nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in genau definierten Situationen. Pembrolizumab (Keytruda) ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor, im Speziellen ein PD-1-Inhibitor,

Gemäss der  Zulassungsinhaberin MSD Merck Sharp & Dohme AG (MSD) wurde kürzlich eine Überprüfung der Fälle von SJS und TEN durchgeführt, die mit Pembrolizumab (Keytruda) in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet wurden. Es gab 8 Fälle von SJS (6 in klinischen Studien und 2 nach Markteinführung) und 2 Fälle von TEN (beide nach Markteinführung). Alle berichteten Fälle waren schwerwiegend. Je ein Fall von SJS und TEN waren tödlich. Ungefähr 11‘000 Patienten wurden mit Pembrolizumab (Keytruda) in klinischen Studien behandelt und ungefähr 27‘000 Patienten nach Markteinführung. Nach Beurteilung der Gesamtheit der Daten und aufgrund des Schweregrads der Diagnose, ist MSD zum Schluss gekommen, dass ein möglicher Zusammenhang zwischen der Pembrolizumab (Keytruda) Therapie und dem Auftreten von SJS/TEN besteht.

 Aufgrund dieser Überprüfung wird die Fachinformation von Pembrolizumab (Keytruda) gemäss den obenerwähnten Empfehlungen aufdatiert. Die jeweils aktuellste Fachinformation zu Pembrolizumab (Keytruda) wird auf “http://www.swissmedicinfo.ch” publiziert, und die aus dieser Mitteilung resultierenden Empfehlungen an die behandelnden Ärzte sind folgende:

  • Beraten Sie die Patienten hinsichtlich der Risiken und des Nutzens von Pembrolizumab (Keytruda), einschliesslich der Risiken von SJS und TEN.
  • Bei Anzeichen und Symptomen von SJS oder TEN setzen Sie Pembrolizumab (Keytruda) sofort aus und überweisen Sie den Patienten umgehend zur Abklärung und Behandlung an den Spezialisten.
  • TEN und SJS sind charakterisiert durch empfindliche erythematöse Flecken, die sich zu Blasen und Hautablösungen entwickeln. Typisch ist eine Mitbeteiligung der Schleimhäute. Der Hautmanifestation geht oft eine Phase mit Photophobie, Infektionssymptomen und Fieber voraus.
  • Setzen Sie Pembrolizumab (Keytruda) dauerhaft ab, wenn SJS oder TEN bei einem Patienten bestätigt wird.
Im Zeitalter der theragenomischen und personalisiertrn Medizin wäre es nun sehr interessant und hilfreich zu wissen, ob die betroffenen Patienten Träger genetischer Prädispositionen für das Auftreten dieser schwerwiegenden Formen von SJS und TEN waren. Es ist bekannt, dass Patienten, welche Träger des HLA-B*5701 Alleles sind, z.B. mit Abacavir (Ziagen) nicht behandelt werden dürfen, da sie unweigerlich SJS und TEN, darunter fatale Fälle, entwickeln. Ebenso sind Patienten welche aus China, Südost-Asien und Indien stammen gehäuft Träger des  HLA-B*1502 Alleles, welches  für ein erhöhtes SJS- und TEN-Risiko nach Behandlung dieser Patienten mit einer Reihe von Arzneimitteln, z.B. Carbamazepin (Tegretol), verantwortlich ist. Sowohl als behandelter Arzt wie auch als Patient/Patientin würde man von einer modernen DHPC-Mitteilung erwarten, dass sie solche vitale Information enthält, welche im vorliegenden Falle zur prospektiven Identifikation von Patienten / Patientinnen mit hohem Risiko für SJS und TEN nach Behandlung mit Pembrolizumab (Keytruda) beitragen könnte.
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Personalisierte Medizin per se schütz nicht vor schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen

25. April 2017 – Personalisierte Medizin per se schütz nicht vor schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für Patienten / Patientinnen welche eine sogenannte personalisierte (gezielte) Therapie erhalten. Die Informationen und Bewerbungen rund um Arzneimittel welche personalisierte und gezielte Therapien erlauben, könnten nämlich leicht den Eindruck erwecken, dass diese Therapien effektiv und ohne Nebenwirkungen seien. Dieser Eindruck ist definitiv nicht zutreffend. Effektiv ja (in gewissen Patienten), aber auch mit möglichen gravierenden Nebenwirkungen (in gewissen Patienten).
Ein gutes Beispiel für diesen therapeutischen Sachverhalt, welches allerdings für viele andere steht, ist Cobimetinib (Cotellic). Cobimetinib (Cotellic) ist für die Anwendung in Kombination mit Vemurafenib (Zelboraf) zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF­ V600-Mutation

Schwere Rhabdomyolyse

zugelassen, unter anderem in der EU durch die EMA, in der Schweiz durch Swissmedic, und den USA durch die FDA. Damit wird dieses Arzneimittel gezielt und personalisiert bei Patienten eingesetzt, welche an den angesprochenen Formen von Melanoma leiden, im speziellen an solchen mit BRAF V 600 Mutationen. Ohne Zweifel sind Cobimetinib (Cotellic) basierende Therapien bei ansprechenden Patienten erfolgreich.
Wie jedoch der eben verschickte Rote-Hand-Brief des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zeigt, ruft Cobimetinib (Cotellic) auch schwerwiegende Arzneimittelnebenwirkungen hervor. Gemäss der Mitteilung der Zulassungsinhaberin, welche in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem BfArM erstellt wurde, handelt es sich dabei um schwere Blutungen (auch intrakranielle Blutungen) und um Rhabdomyolyse wie folgt:
Schwere Blutungen
  • Schwere Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, wurden bei Patienten, die mit Cobimetinib (Cotellic) in klinischen Studien und nach der Markteinführung behandelt wurden, berichtet.
  • Die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) sollte bei Grad 3 oder Grad 4 Blutungsereignissen unterbrochen werden und nach Auftreten von Grad 4 Ereignissen oder zerebralen Blutungen, die auf Cobimetinib (Cotellic) zurückgeführt werden, dauerhaft abgesetzt werden. Die Entscheidung für eine Wiederaufnahme der Behandlung nach Grad 3 Blutungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Sofern klinisch indiziert, kann die Gabe von Vemurafenib (Zelboraf) während einer Unterbrechung der Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) fortgesetzt werden.
  • Bei der Anwendung von Cobimetinib (Cotellic) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Blutungen, wie Hirnmetastasen, und/oder bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien.
Rhabdomyolyse
  • Über Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen wurde bei Patienten berichtet, die mit Cobimetinib (Cotellic) in klinischen Studien und nach der Markteinführung behandelt wurden.
Gemäss der Mitteilung müssen folgende klinischen Massnahmen im Umgang Cobimetinib (Cotellic) zwingend beachtet werden:
  • Vor Behandlungsbeginn sollten die Serum-CPK- und Kreatinin-Spiegel bestimmt und danach während der Behandlung monatlich bzw. wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei erhöhten Serum-CPK-Spiegeln ist zu prüfen, ob Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursachen vorliegen.
  • Bei Auftreten asymptomatischer CPK-Erhöhungen von kleiner oder gleich Grad 3 und Ausschluss einer Rhabdomyolyse ist keine Dosisanpassung von Cobimetinib (Cotellic) erforderlich.
  • Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse, symptomatischen CPK-Erhöhungen oder asymptomatischen CPK-Erhöhungen von Grad 4 sollte die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) unterbrochen werden.
  • Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Verbesserung erreicht werden kann, muss die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) dauerhaft abgesetzt werden.
  • Wenn sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Grad verbessert hat, kann die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) unter engmaschiger Kontrolle mit einer um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Die Behandlung mit Vemurafenib (Zelboraf) kann fortgeführt werden, während die Dosierung von Cobimetinib (Cotellic) angepasst wird.
Hintergrundinformationen zu Blutungsereignissen zeigen, dass das Auftreten von Blutungen eine bekannte Nebenwirkung von Cobimetinib (Cotellic) ist. Bei der Auswertung von Unbedenklichkeitsberichten für den Zeitraum nach der Markteinführung und den Daten laufender klinischer Studien wurden weitere schwere Blutungsereignisse bei Anwendung von Cobimetinib (Cotellic) beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse lagen bei einer geschätzten Gesamtzahl von 2’817 mit Cobimetinib (Cotellic) behandelten Patienten insgesamt dreißig Fallberichte über schwere Blutungen vor. Dazu zählen auch intrakranielle Blutungen sowie gastrointestinale Hämorrhagien. In den meisten Fällen schwerer Blutungen hatten die betreffenden Patienten zusätzliche Risikofaktoren für Blutungen wie z. B. Metastasen im zentralen Nervensystem, gastrointestinale Vorerkrankungen und/oder Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien.
Hintergrundinformationen zu Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen zeigen, dass das Auftreten einer Rhabdomyolyse erstmals bei jeweils einem Patienten aus den beiden Behandlungsarmen der Studie GO28141 (Cobimetinib (Cotellic) plus Vemurafenib (Zelboraf) vs. Placebo plus Vemurafenib (Zelboraf)) berichtet wurden. Seither wurde im Zeitraum nach der Markteinführung sowie in anderen laufenden klinischen Studien über weitere Fälle von Rhabdomyolyse berichtet.
 
 
▼ Es ist hier auch wichtig zu wissen, dass Cobimetinib (Cotellic) vorläufig einer zusätzlichen europaweiten Überwachung unterliegt (schwarzes Dreieck). Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Daher sollten und können sie, auch als Patient /Patientin, beobachtete Nebenwirkungen bitte ohne Umschweife an <grenzach.drug_safety@roche.com> oder per Fax an +49 7624 14 3183 melden.
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Opiate in der Schweiz: Ist auch hier eine Epidemie möglich?

18. April 2017 – Ist auch in der Schweiz, ähnlich wie in den USA, eine Opiat-Epidemie möglich? Es gibt ernsthafte Anzeichen dafür. Erstmals hat eine Studie eines Forscherteams mit der Erstautorin Maria M. Wertli aufgezeigt, wie in der Schweiz eine eklatante Zunahme von Verschreibungen von Opiat-haltigen Schmerzmitteln in der Zeitspanne von 2006 bis 2013 eingetreten ist, d.h., Schweizer Ärzte verschreiben immer mehr sehr starke Schmerzmittel.
In der Schweiz und vielen europäischen Ländern fehlten bislang Daten zur Verschreibung von starken Opiaten. Die breit angelegte Studie des Inselspitals Bern und der Universität Zürich liefert nun zum ersten Mal überhaupt konkrete Zahlen, allerdings primär die Schweiz betreffend. Ein Forschungsteam um die Wissenschafterin Maria M. Wertli konnte mit Hilfe von Kundendaten der landesweit grössten Krankenversicherung Helsana nachzeichnen, wie sich die Zahl der Rezepte für starke Opiat-Schmerzmittel zwischen 2006 und 2013 mehr als verdoppelt hat. Stellten Schweizer Ärzte vor elf Jahren im Schnitt 4700 Rezepte auf 100’000 Einwohner aus, waren es sieben Jahre danach bereits 10 400. Das entspricht einem Anstieg von 121 Prozent. Nicht mitgerechnet haben die Forscher jene Krankenversicherten, die im Rahmen einer Suchtbehandlung opiathaltige Ersatzmedikamente wie Methadon beziehen. Je nach Kanton stellten die Wissenschafter grosse Unterschiede bei der Verschreibungspraxis fest: Einen auffällig hohen Anstieg gab es in Freiburg (+270%), im Jura (+260%), in Uri (+220%), Basel-Stadt (+219%) und Schaffhausen (+201%). Wie erklärt sich dieser Zuwachs? Verschreiben Schweizer Ärzte die stark abhängig machenden Präparate zu wenig restriktiv? Droht eine Epidemie wie in den Vereinigten Staaten?
In dieser Woche jährt sich der Tag, an dem der amerikanische Popstar Prince tot aufgefunden wurde. Nach letzten Erkenntnissen  starb der Musiker an einer Überdosis Fentanyl. Dabei ist Fentanyl ein verschreibungspflichtiges opiathaltiges Schmerzmittel, mehr als hundert Mal so potent wie Morphin. Prince ist einer von Zehntausenden, die in den Vereinigten Staaten jedes Jahr an einer Überdosis Opiate sterben. Oft beginnt der Konsum mit einem Arztrezept und endet in der Sucht. Behörden und Fachleute sprechen von einer Epidemie.
Droht also auch in der Schweiz eine Opiat-Epidemie? Bei dem von Popstar Prince konsumierten Medikament Fentanyl schnellte die Zahl der Verschreibungen auf 100’000 Einwohner, in Morphin-Einheiten gemessen, gesamtschweizerisch um 91 Prozent in die Höhe. Das in den USA als Problemmedikament bekannte Oxycodon wurde viermal so oft verschrieben. Studienautorin Wertli vermutet, dass der Umgang mit starken Opiaten hierzulande eher lockerer geworden sei. Im Gegensatz zu früheren Jahren könnte bei Patienten die Akzeptanz von Schmerzen als Konsequenz einer Erkrankung zurück gegangen und damit der Einsatz starker Schmerzmittel zugenommen haben, vor allem zur Behandlung von akuten starken Schmerzen, Schmerzen bei Krebserkrankungen sowie am Ende des Lebens. Eine Suchtepidemie wie in den USA ist in der Schweiz jedoch eher unwahrscheinlich: Immerhin, wenn ein Arzt in der Schweiz ein Opiat verschreiben will, muss er für jede Packung ein neues Betäubungsmittelrezept ausstellen mit Kopie zuhanden der Akten, der Apotheke und der Krankenkasse. Somit besteht eine gewisse Kontrolle über den Gebrauch von starken Schmerzmittel auf Opiat-Basis.
Eine gewisse Gefahr geht jedoch von Fällen aus, in denen Ärzte chronische und unspezifische Schmerzen bei nicht krebsartigen Krankheiten über längere Zeit mit starken Schmerzmitteln behandeln. In Dänemark hat sich gezeigt, dass die Verschreibung von hochdosierten Opiaten mit erhöhten Sterberaten der Patienten einher ging. In der Schweiz fallen laut der Studienautorin Wertli etwa 80 Prozent aller Verschreibungen in die problematische Kategorie der Nicht-Krebs-Erkrankungen. Es ist denkbar, dass die Zunahme bei den Opiatverschreibungen vor allem in diesem Bereich erfolgt ist. Bei Hinweisen auf eine Überversorgung könnten gezielte Schulungen von Fachpersonen und Patienten sinnvoll sein. Geeignete Massnahmen könnten sein, dass Ärzte vor dem Verschreiben von Opiaten die Patienten auf suchtrelevante Risikofaktoren prüfen. Offensichtlich gibt es Patienten, welche familiär vorbelastet sind, psychische Erkrankungen aufweisen, oder schon nach anderen Substanzen süchtig sind. Diese letzte Feststellung soll übrigens keine gesellschaftliche Ausgrenzung Betroffener, oder, wie im Sucht- und Abhängigkeitsumfeld oft feststellbar, eine Schuldzuweisung an den / die Betroffene(n) darstellen. Das Gegenteil ist der Fall: Diese Patienten / Patientinnen benötigen alle unsere besondere Aufmerksamkeit und Hilfe, in jeder Hinsicht.
Sollte ein Patient nach einer ärztlich verordneten Opiat-Behandlung trotzdem abhängig werden, ist es wichtig, die Abgabe nicht abrupt abzubrechen. Bei einem kalten Entzug ist die Gefahr bei vielen Menschen nämlich groß, dass sie einfach den Arzt wechseln, der ihnen das Medikament wieder verschreibt. “Doctor Shopping” nennt sich dieses Phänomen. Nach Dr. Bruggmann, dem Chefarzt der Inneren Medizin der Arud Zentren für Suchtmedizin wären in solchen Fällen eine Substitutionstherapie sinnvoll. Also das langsame Entwöhnen mit schwächeren Opiaten.

In jedem Falle sollte die Welt nie mehr einen einzigen Patienten an Fentanyl verlieren. Jeder dieser verlorenen Patienten ist nāmlich einzigartig und als solches unersetzlich.

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e-Health und Medizintechnik: Glukose-Sensoren mit dem Apfel?

14. April 2017 – Apple sagt Zucker den Kampf an: Das kann man einigen kürzlichen Pressemitteilungen entnehmen, unter anderem auch aus der Wirtschaftssektion der Bild (hier nachzulesen) sowie bei mobihealthnews.
Apple, oder der angebissene Apfel steht im Bereich der Soft- und Hardware für Qualität. Es ist seit längerem bekannt, dass Apple dank der HealthKit Platform und deren Umsetzung im iOS für das iPhone, das iPad, und der AppleWatch mittels geeigneter Apps bereits stark im e-Health Sektor engagiert ist, wenn es darum geht, persönliche Daten verschiedenster Sensoren aufzuzeichnen, diese zu speichern, und allfällig mit Anwendungen zu verknüpfen, welche sowohl Patienten wie auch gesunden Individuen Therapievorschläge, aber auch Lifestyle-Massnahmen präsentieren. Thasso Post hat in seinem englischsprachigen Teil bereits verschiedentlich darüber berichtet (hier und hier).
Einem Bericht des Senders CNBC zufolge arbeitet Apple jetzt offenbar auch selbst an einem “Medical Device”, einem medizintechnischen Produkt. Dabei soll es sich um Sensoren zur Blutzucker-Messung handeln. Dabei soll versucht werden, einen Blutzucker-Sensor zu entwickeln, der nicht die Haut eines Patienten durchstechen muss, sondern mittels Licht die Glukose im Blut misst. Dazu soll der Konzern ein Team biomedizinischer Techniker zusammengestellt haben, welche an diesem Konzept arbeiten. Offenbar wollte Apple zu diesen Berichten (noch) keine Stellungnahmen abgeben.
Sollte das angestrebte Blutzucker-Messverfahren mittels diesem nicht invasiven Licht-basiertem Konzept tatsächlich gelingen, und dies in einem Format im mikro- oder nano-Bereich, könnten tragbare Gadgets wie z.B. Apple’s  Apple Watch plötzlich zu einem äusserst  nützlichen “Must have” für Diabetiker werden. Dieser Markt wäre riesig: Laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt es weltweit geschätzte 422 Millionen Zuckerkranke.
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Kinder: Gibt es auch für Kinder personalisierte Medizin?

5. April 2017 – Personalisierte Medizin, welche auch als Präzisionsmedizin bezeichnet wird, berücksichtigt die Eigenschaften des einzelnen Patienten in der Behandlung, anstatt sich auf die Populationsmittel zu verlassen. In den vergangenen Jahren hat sich personalisierte Medizin zu einem bedeutenden Forschungsschwerpunkt und Therapieansatz bei Patienten entwickelt. Entwicklungen in der Pharmakogenomik, die Untersuchung von genomischen Variationen, die die Reaktion auf Medikamente beeinflussen, haben einen Großteil der jüngsten Arbeiten in diesem Bereich eingenommen. So enthalten in den USA Ende 2016 etwa 200 von der Food & Drug Administration (FDA) zugelassenen Arzneimittel pharmakogenomik-basierte Informationen zu deren Dosierung oder zur Auswahl der Patienten, welche überhaupt behandelt werden sollten oder dürfen. Das Verständnis und die Einbeziehung der genomischer Variationen ist jedoch nur ein Bestandteil der Präzisionsmedizin. Alter, Geschlecht, Umwelt und Komorbiditäten sind nur einige der potenziellen Faktoren, die bei der Bereitstellung personalisierter Pharmakotherapie berücksichtigt werden müssen.

Personalisierte Medizin für Kinder?

In diesem Zusammenhang ist es gut zu sehen, dass die Forschung in der pädiatrischen Präzisionsmedizin, einschließlich der Pharmakogenomik, schnell wächst. Eine 2015 erfolgte Überprüfung der von der FDA zugelassenen Fachinformationen ergab für 38 Arzneimittel pharmakogenomik-basierte Hinweise zur Anwendung der betroffenen Arzneimittel bei pädiatrischen Patienten. Ebenso gibt es derzeit 137 identifizierte pädiatrische pharmakogenomische klinische Studien, die auf Clinicaltrials.gov aufgeführt werden. Leider sind vergleichbare Zahlen aus dem deutschsprachigen Raum kaum beizubringen.
Informationen, die aus Studien an Erwachsenen generiert werden, können oft bei der Behandlung von Kindern von Wert sein, wie die Identifizierung der Korrelation von menschlichem Leukozyten-Antigen B-Varianten-Allel HLA-B * 1502 und Carbamazepin-induziertem Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse und der Rolle von Thiopurin Methyltransferase-Polymorphismen bei der Entwicklung der Thiopurin-induzierten Knochenmarksunterdrückung.
Jüngste Beispiele für Indikationen, in denen pharmakogenomische Studien eine Rolle bei dem besseren Verständnis der genetischen Hintergründe von pädiatrischen Patienten gespielt haben und bereits zu einer entsprechenden klinischen Behandlung einschließlich einschliesslich entsprechender Empfehlungen geführt haben umfassen Asthma , Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus, Herztransplantation, Epilepsie, Infektionskrankheiten, Schmerztherapien und Sichelzellkrankheit, um nur einige zu nennen. Insgesamt wurden unter anderem eine Reihe von Varianten von Genen wie CYP2D6, GYLX-13, mTOR, GRIN21, KCNT1, SCN2A, SCN8A, rs3812718, UGZB7, OPRM + und OCT1 als umsetzbare Ziele personalisierter Therapieansätze bei Kindern identifiziert. Andere werden folgen.
Ein sehr beeindruckendes Beispiel für die Rolle  genetischer Variationen bei Kindern ist der Fall des Stoffwechsels von Codein zu Morphin, welcher durch CYP2D6 katalysiert wird. Im CYP2D6-Ultrarapid-Metaboliser-Phänotyp der Patienten (d.h. bei Trägern der CYP2D6*2xN Allelvariante) ist diese Umwandlung von Codein zu Morphin enorm viel ausgeprägter als in den sogenannten CYP2D6-Extensiv (d.h. den “normalen Patienten” für diese Transformation) und CYP2D6-Langsamen Metabolisierungsphänotypen.  Die CYP2D6-Ultrarapid-Metaboliser-Phänotypen der Patienten können dabei in diesem Prozess systemische Konzentrationen von Morphin erreichen, welche zu Morphin-induzierten Atembeschwerden führen können, welche tödlich sein können. Dies führte zu  Todesfällen und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Kindern, die das Medikament nach einer Tonsillektomie und / oder Adenoidektomie bekommen haben und dabei unbekannterweise CYP2D6-Ultrarapid-Metaboliser-Phänotypen von Codein waren (siehe auch einen früheren Artikel von thasso).
Kinder unterschiedlicher ethnischer Herkunft können ein sehr unterschiedliches Risiko für diese Codein-induzierte lebensbedrohliche Nebenwirkungen tragen: Während z.B. bei Nordeuropäern die Prävalenz der CYP2D6*2xN Allelvariante nur bei 1 – 2% liegt, liegt sie in der afrikanisch / eritreischen Bevölkerung bei stolzen 29%. Dies kann für einen Arzt, welcher pädiatrische Patienten behandelt, sehr wesentliche Information sein, wenn er Codein-haltige Arzneimittel (auch einfache, wie z.B. Hustensirup) und/oder Behandlungen für Kinder in gemischten Populationen verschreibt. Dies könnte gerade im zentralen Mitteleuropa mit seinen vielen, vor allem auch jugendlichen, Zuwanderern verschiedenster ethnischer Hintergründe von praktischer Bedeutung sein.
Zur Pharmakogenomik bei Kindern in der Praxis gibt es aber auch einige Sachen zu beachten: Eltern sollten wohl einige Vorsicht walten lassen, wenn Kinder genotypisiert werden, um eine optimale Therapieauswahl zu treffen. Möglicherweise ist ergibt sich die Notwendigkeit für genetische Beratung und spezieller Aufmerksamkeit gegenüber den potenziellen Auswirkungen von Gentests von Kindern, wie z.B. Auswirkungen auf ihre zukünftige Beschäftigung- und Anstellungsbedingungen  und sowie gegebenenfalls Versicherungsschutz. Diese letztgenannten Fragen sind weder von der Gesellschaft als Ganzes noch von der Rechtsordnung noch nicht ausreichend angegangen und beantwortet worden.
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Alternative Fakten bei der Zulassung von Generika?

30. März 2017 – Alternative Fakten scheinen nicht nur in der neueren politischen Landschaft Verbreitung zu finden, wenn es darum geht, eigene Interessen durch Falschangaben durch zu setzen. Basierend auf der folgenden Meldung muss man davon ausgehen, dass alternative Fakten auch bei der Zulassung von Generika versuchsweise zum Zuge kommen, oder gekommen sind. Anders ist nicht zu erklären, dass in europäischen Zulassungsdossiers zu eine Reihe von Generika unter anderem erhebliche Mängel in der Dokumentation von Studien und der Datenhandhabung bis hin zur Falschdarstellung von Studiendaten entdeckt wurden.
Auf Grund entdeckter Unregelmässigkeiten empfiehlt das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) das Ruhen von Arzneimittelzulassungen wegen unzuverlässiger Studien der indischen Firma Micro Therapeutic Research Labs, wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) berichtet. Das Gutachten betrifft Bioäquivalenz-Studien welche von der Firma Micro Therapeutic Research Labs in Indien durchgeführt wurden. Micro Therapeutic Research Labs ist ein Auftragsforschungsinstitut (Contract Research Organisation, CRO), das den analytischen und klinischen Teil von Bioäquivalenz-Studien durchgeführt. Einige dieser Studien wurden als Grundlage für Zulassungsanträge für Arzneimittel in der EU verwendet. Bioäquivalenz-Studien sind im Allgemeinen die Zulassungsgrundlage für generische Arzneimittel. Das Gutachten kommt zu dem Ergebnis, dass aufgrund eklatanter Mängel bei der Studiendurchführung in zwei Studienzentren der Firma das Ruhen der Zulassung für die davon betroffenen Arzneimittel unvermeidlich und daher EU-weit anzuordnen ist.
Die beeindruckende und umfangreiche Liste der betroffenen Arzneimittel befindet sich hier:
Für einige betroffene Arzneimittel liegen solche zusätzlichen Daten bereits vor. Der CHMP empfiehlt daher, diese Arzneimittel auf dem Markt zu belassen. Die entsprechende Liste der Arzneimittel befindet sich hier:
Die EMA empfiehlt außerdem, dass Arzneimittel, die sich noch im Zulassungsverfahren befinden, aber für die Studien der beiden betroffenen Studienzentren der Firma Micro Therapeutic Research Labs als Grundlage eingereicht wurden, nicht zugelassen werden bis alternative Daten, nicht alternative Fakten, die Bioäquivalenz belegt haben.
Auslöser des vom CHMP erstellten Gutachtens war eine Inspektion der Guten Klinischen Praxis (GCP) der österreichischen und niederländischen Behörde im Februar 2016 bei Micro Therapeutic Research Labs. Die Inspektion ergab mehrere eklatante Mängel bei der Studiendurchführung in den Studienzentren, unter anderem erhebliche Mängel in der Dokumentation der inspizierten Studien und der Datenhandhabung bis hin zur Falschdarstellung von Studiendaten. Die Bewertung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMAkam zu dem Schluss, dass Daten aus Studien, die zwischen Juni 2012 und Juni 2016 durchgeführt wurden, unzuverlässig sind und nicht als Grundlage für Zulassungen in der EU akzeptiert werden können. Es liegen allerdings keine Anhaltspunkte dafür vor, dass die auf Basis dieser Studien zugelassenen Arzneimittel schädlich oder unwirksam sind. Diese letztere Einschätzung ist allerdings wenig hilfreich, und weder für Patientinnen und Patienten noch für behandelnde und verschreibende Ärzte akzeptabel, und führt im besten Falle zu einer grossen Verunsicherung der Betroffenen. Die Zulassungsbehörden haben hier die Pflicht, ohne Rücksicht auf die (wirtschaftlichen) Interessen von Firmen, im Interesse von Patientinnen und Patienten, klar und deutlich zu sein: Sind die Voraussetzungen für eine Zulassung erfüllt, und sind die Nachweise der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in entsprechenden Studien erbracht worden? Wenn ja, ist alles in Ordnung. Wenn nein, dann kann es nicht sein, dass Zulassungsbehörden in die oben angeführte Argumentation verfallen, und indirekt oder direkt Firmen helfen, Produkte auf dem Markt zu halten, welche essentielle Zulassungskriterien nicht erfüllen.
Einige der Arzneimittel, für die das Ruhen der Zulassung empfohlen wurde, können in bestimmten EU-Mitgliedstaaten essentiell für die Patientenversorgung sein (z.B. mangels alternativer Präparate). Daher können nationale Behörden vorläufig das Ruhen im Interesse von Patienten aussetzen. Aus Sicht des BfArM sind in Deutschland keine essentiellen Arzneimittel betroffen. Es wird daher in Deutschland keine Ausnahmen bzgl. der Ruhensanordnungen für Arzneimittel geben.
Das Risikobewertungsverfahren wurde am 15. Dezember 2016 durch mehrere Arzneimittelbehörden (Bulgarien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Island, Kroatien, Litauen, Niederlande, Norwegen, Österreich, Rumänien, Schweden, Slowakei, Slowenien, Spanien, Vereinigtes Königreich) nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Die Bewertung wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vorgenommen, der ein Gutachten angenommen hat. Das CHMP-Gutachten wird nun an die Europäische Kommission weitergeleitet, die eine in allen EU-Mitgliedstaaten rechtlich bindende Entscheidung (Durchführungsbeschluss) herausgeben wird. Sehen sie hier die EMA-Mitteilung zu  Micro Therapeutic Research.
In diesem Zusammengang wäre es für Patientinnen und Patienten in der Schweiz sicher interessant zu wissen, welche in der Schweiz von Swissmedic zugelassenen Arzneimittel (Generika) von dieser EU-weiten Massnahme betroffen sein könnten. Es ist wahrscheinlich, dass Firmen, welche sowohl in der Schweiz wie auch im EU-Raum tätig sind, für die jeweiligen Zulassungen ihrer Generika dieselben Studienunterlagen bei den Behörden eingereicht haben, in diesem Falle die oben angesprochenen Bioäquivalenz-Studien betreffend. Im Interesse der Patientinnen und Patienten in der Schweiz hoffen wir, dass Swissmedic zeitnah informieren wird.
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